专访弼领生物：XDC研发热潮下，如何做原创性纳米偶联药物？

XDC赛道作为生物医药领域的创新前沿，正迎来快速发展期。全球范围内，众多XDC药物正处于临床试验或上市申请阶段，中国本土企业在这一赛道也表现活跃，通过国际合作和技术创新，逐渐获得全球市场的认可。

在众多本土企业中，弼领生物是一家不可忽视、极具创新力的Biotech。弼领生物成立于2021年5月，专注于创新纳米偶联药物、纳米自组装药物和纳米药物精准递送的研发，创建了纳米偶联药物平台和药物精准递送平台，以开发肿瘤精准治疗和肿瘤免疫治疗的创新药物。弼领生物基于偶联技术与纳米技术的交叉融合开发的纳米偶联药物成为了一种新的药物形式（new modality）。

当下，XDC赛道有哪些挑战需要解决？弼领生物有何解决之道？近日，动脉网采访了弼领生物CEO兼总经理张富尧博士与CMO蒋皓媛博士，一起分享了弼领生物对XDC赛道的独到见解、公司的差异化定位，以及项目管线的成果和进展。

弼领生物创始人张富尧博士的学术和职业经历相当丰富，他曾辗转于多所知名高校进行深造，也曾在跨国药企礼来做到主任科学家（Principal Scientist），归国后则成为了一位成功的连续创业者。不论哪段经历，都为他日后成立弼领生物奠定了坚实基础。

张富尧曾辗转于4所高校进行深造与学习，从浙江大学的高分子材料和工程专业博士毕业后，张富尧留在浙江大学任教。随后，他转向国际学术舞台，分别在德国亚琛工业大学、香港理工大学和美国哈佛大学留学深造，获得了香港理工大学有机化学博士学位，之后前往美国哈佛大学诺贝尔奖获得者E. J. Corey教授的实验室学习与工作，主要从事药物合成工艺研究。

在张富尧看来，这四所不同学校的学习经历，不仅奠定了他的学术基础，还培养了他在学术追求上的坚持不懈和勇于探索新领域的精神，更为他在化学及相关医药领域的职业发展提供了宝贵的知识和经验。

2001年，张富尧踏入工业界，进入跨国制药企业礼来制药公司工作，先后以科学家、高级科学家和主任科学家身份，从事处于临床I-III期候选药物的合成工艺研究开发工作。在礼来的工作经历，加深了他对生物医药领域的理解，也为他后来的药物研发以及创业积累了关键经验。8年后，张富尧回国，领导并参与了恒瑞医药子公司源力生物的建立和发展。在源力生物，他全面参与了从合成工艺到新药研发的各项工作，也是在那段时间，开启了对ADC药物的研究与研发。当时，张富尧已带领团队成功推动了多个项目在中国甚至是全球的上市。而在2016年，张富尧走上了二次创业之路，以联合创始人身份创立了时莱生物，致力于探索纳米材料和纳米药物递送领域。

至此，张富尧在ADC领域和纳米药物领域都积累了丰富的研发经验。与此同时，他也洞察到了这两个药物研发领域的瓶颈与挑战。在他看来，基于十余年的创业实践、新药研发经验，以及在人才团队培养与管理方面的经验，时机已经成熟，他可以针对当前行业面临的新药挑战与瓶颈，创立一家独立的生物医药公司。

弼领生物由此成立。

弼领生物成立后的项目运作，离不开另外一位医药行业大牛的加持，那就是CMO蒋皓媛博士。从项目立项到进入临床阶段，蒋皓媛全程参与指导，催化了弼领产品管线的快速推进。

蒋皓媛毕业于苏州大学医学院，拥有香港理工大学生物学博士学位，在浙大附属医院有多年临床医生的工作经历，先后在美国波士顿大学、印第安纳大学、佛罗里达大学进行了留学深造，随后加入了恒瑞医药，成为公司的临床负责人，建立了包括项目管理、运营和数据管理部门在内的临床研发团队，曾同时负责十多个1类新药的临床研究和运营。在恒瑞医药，她接触到了许多专业领域的顶尖人才，极大地拓宽了视野。为了积累在临床运营方面的经验。她加入了药明康德和PRA的Joint-Venture康德保瑞WuxiPRA，担任大中华区临床运营副总裁，负责国际化临床的管理和运营，个人职业生涯再一次有了巨大提升。

在蒋皓媛看来，职业生涯的每一步都是宝贵的经验积累，每个平台都为她提供了不同的人生体验和成长机会。离开康德保瑞后，她先后在青峰药业、养生堂集团担任CMO，分别主持了公司产品管线从立项到临床入组，再到注册申报的全过程。

不论是张富尧还是蒋皓媛，在他们眼中，人才培养和团队建设在初创Biotech中尤为关键。而弼领的核心初创团队，都是愿意跟随张富尧再次创业的“老员工”，不少人都有与他共事8年以上的经历。

“团队成员对我的认可和支持，是我能够不断前进的动力。其实我感到很幸运能够遇见那么多优秀的年轻人，与他们相互认可、相互成就。这种团队精神和共同成长的氛围，使得团队的组建在速度和素质上都超出了我的预期。”张富尧提到。

在弼领生物成立之时，ADC赛道经过数十年发展，已经成为成功的抗肿瘤药物领域之一，国内研发十分火热，开始出现内卷。基于此前在源力生物和时莱生物的专业积累，张富尧深刻洞察到了ADC药物存在当下无法有效解决的困难与瓶颈，同时也看到了纳米药物的发展潜力，若将两者相结合，有望为新药研发提供颇具创新性的路径。这一思路为弼领的差异化定位开辟了道路，具有前瞻性的创新纳米偶联药物是弼领生物突出重围的关键。“医药创新至少要有5年的前瞻性，这也是当年与恒瑞孙总一起工作时学到的最重要的秘诀之一。”张富尧提到。

尽管中国当时以ADC为代表的偶联药物领域竞争激烈，但仍然存在创新和改进的空间。张富尧指出，其主要挑战在于其递送不通畅且效率低，同时药物对肿瘤深部的渗透不足，这类药物分子在递送过程中存在两难问题：难出血管和难进细胞。

这主要是因为药物在到达肿瘤组织的过程中面临多个障碍。XDC药物需要依次突破血液屏障、肿瘤血管屏障、肿瘤基质屏障以及细胞屏障，才能发挥药效。XDC从血液循环到肿瘤组织的递送为被动靶向过程，在这个过程中药物分子的纳米尺寸、荷电性以及集聚形态等因素，影响了药物的物理稳定性，使得药物面临在各个屏障被卡住的风险，导致递送效率降低。

同时，如何使药物有效进入肿瘤细胞也是XDC药物的一大挑战。张富尧介绍，传统的ADC药物通过抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合，通过内吞作用进入肿瘤细胞，但这种方法在解决入胞问题的同时阻止了药物向肿瘤深部的渗透，因为抗体抗原的高度结合作用导致了靶点占位效应，即ADC分子只在肿瘤外围聚集，难以深入肿瘤内部。

为了解决这些问题，弼领生物团队通过设计和合成策略，通过对药物的稳定性、纳米尺寸、荷电性、偶联方式、肿瘤微环境响应型连接子的选择以及亲水疏水平衡的调节等方面综合考虑，采用多学科技术交叉融合构建了独特的纳米偶联药物技术平台，提高了药物递送的效率和对肿瘤深部的渗透性。

弼领生物提出了更具创新性的药物递送策略。“首先，通过对偶联药物的稳定性、纳米尺寸、荷电性、偶联方式以及亲水疏水平衡的合理设计，解决药物难出肿瘤微环境血管壁的问题，提高药物从血液循环到肿瘤组织的递送效率，实现药物在肿瘤组织的高度富集；然后通过对肿瘤微环境响应型连接子的合理设计，使得在肿瘤组织中富集的偶联药物在肿瘤微环境中有效释放活性的小分子有效载荷，借用ADC的旁观者效应概念，有效载荷通过扩散进入到肿瘤细胞内，这就解决了药物入胞问题。由于入胞不再是靶点依赖性，没有靶点占位效应，有效载荷可以不断渗透到肿瘤深部，对肿瘤深部的肿瘤细胞持续杀伤，从而解决了现有药物肿瘤深部渗透受阻的问题。由于我们的纳米偶联药物是靶点非依赖性的，可以用于治疗泛瘤种适应症，临床前评价结果表明同一款纳米偶联药物对胰腺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、软组织肉瘤、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌等适应症，都有非常优异的抑制效果，体现出真正的广谱性。”张富尧提到。

通过自主研发的纳米偶联药物和纳米自组装技术平台，弼领生物利用创新的纳米偶联药物的设计和自组装方法，提高了药物的递送效率和肿瘤组织的渗透性，为药物开发提供了新的范式和方向。

基于原创的纳米偶联药物和纳米自组装技术平台，弼领生物目前已确立了5条产品管线，其中两个品种处于Ⅰ期临床研究阶段，第三个品种正在提交中美IND双申报。

张富尧介绍， BL0020是基于公司创新技术平台研发的纳米偶联药物，旨在解决现有偶联药物在临床应用中遇到的挑战，包括其低渗透性和低递送效率。“我们在设计BL0020时，首先避免由于肿瘤细胞表面靶点依赖而造成的靶点占位效应，解决了肿瘤深部渗透性低的问题。更为关键的是，通过合理设计BL0020的分子量、纳米尺寸、荷电性等因素，得到合适的纳米颗粒尺寸和表面特性，解决ADC、PDC以及传统纳米药物的肾脏清除和肝脏清除问题，延长药物在血液循环中的半衰期，提高药物的血药浓度，解决了纳米偶联药物BL0020难出肿瘤血管壁的问题，大大提升了药物的递送效率。”

据介绍，BL0020在临床前研究中已经展现出在多种难治型恶性肿瘤治疗中的巨大潜力，包括胰腺癌、小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌以及软组织肉瘤等。BL0020目前已在中国和澳大利亚开展了临床试验，同时也获得了美国FDA的临床许可。该药物临床试验进展顺利已爬坡至有效剂量，初步临床数据表明，BL0020展现出了良好耐受性和安全性，并且已观察到令人鼓舞的有效性结果，患者肿瘤缩小程度与剂量正相关，胃癌和乳腺癌患者的病情得到多周期的有效控制，多个小细胞肺癌患者出现PR结果。

从2021年成立到现在，弼领生物仅用了三年时间，便将多个产品管线推至临床阶段，并取得了积极数据，这要归功于弼领生物团队相互合作的力量。

首先，弼领生物拥有一支由优秀研究人员和临床人员组成的团队，他们能够独立完成从药物设计到CMC工艺开发，以及IND申报的所有工作，这大大减少了对外部资源的依赖。

其次，弼领生物在项目规划时就设定了明确的时间线和目标。这种以终为始的策略有助于团队集中精力，同时加强与监管机构保持积极主动的沟通，确保按时完成关键里程碑。

此外，弼领生物在项目规划时就考虑到了可能的困难和挑战，并通过提前准备和规划来应对。这种前瞻性规划有助于减少项目延误和避免意外，确保了临床试验的快速进展。

以BL0020为例，临床团队充分利用不同国家的临床审批流程和时间存在差异，根据各国申报路径的要求，设计好各个时间节点，按照申报计划时间表，做好多国同步推进临床申报的准备工作，平行推进多国的临床申报，有效缩短了整体项目的时间线。

弼领生物成立的3年时间里，公司一直与股东团队保持着相互支持与信任的融洽关系，得到现有股东的充分认可和强有力的支持。“我认为创业者需要心怀利他精神，为患者带来有效新疗法，推动公司良好发展，给投资人带来获益，给公司团队带来发展，才能实现共赢。”张富尧说道。

弼领生物的故事还将继续，并且未来可期。