重大突破！北中医揭秘神奇成分虎杖苷如何神奇调节糖尿病大鼠肝脏
2024年10月11日
2型糖尿病（T2DM）显著特征为碳水化合物、脂质及蛋白质代谢的紊乱。作为糖尿病的主要类型，T2DM占据了全部糖尿病病例的九成以上。近数十年来，科学界在揭示T2DM发展进程及病理机制方面取得了显著突破。通过优化血糖管理，可有效延缓T2DM的发病进程，并减轻相关并发症如视网膜病变、肾病、神经病变及心血管疾病的严重程度。尽管西医治疗手段在T2DM的治疗中展现出显著疗效，但多数药物伴随有不容忽视的副作用。传统中药凭借其悠久的历史和独特的理论体系，在治疗人类各类疾病方面积累了丰富的经验。鉴于T2DM复杂的病理机制，中药正逐步成为T2DM治疗领域的重要组成部分，并作为发掘具有抗T2DM潜力生物活性化合物的重要资源。因此，加速开发适用于T2DM临床治疗的中医方案，已成为当前亟待解决的重要课题。虎杖祛湿、祛黄疸、清热解毒、散血瘀、止咳及祛痰等功效。现代药理学揭示了其广泛的生物活性，如降脂、抗氧化、抗炎、促进伤口愈合等。有研究表明，虎杖提取物能够有效改善糖尿病视网膜功能障碍，在糖尿病并发症治疗中具有潜在价值。然而，尽管虎杖的多种药理作用已得到初步验证，但其具体的化学基础及机制仍有待进一步阐明。近日，一篇题为“Polydatin from Polygoni Cuspidati Rhizoma et Radix regulates glucolipid metabolism in the liver of diabetic rats: Multiscale analysis of network pharmacology and multiomics”的研究报告，深入解析了虎杖在治疗糖尿病方面所展现出的核心策略及疗效机制，为这一领域的研究提供了重要参考。图1 论文首页
虎杖治疗糖尿病的网络药理学分析
为了明确虎杖的主要活性成分及其相关作用机制，该研究系统整理了主要活性成分及其对应靶点的信息（图2）。在TCMSP和HERB数据库中，经过严格筛选，研究共识别出267个与T2DM相关的靶点。随后，采用维恩图分析方法，确定了虎杖与T2DM之间共有的27个关键靶点，并基于这些靶点进一步构建了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络以及虎杖靶点与T2DM之间的关联网络。通过网络药理学分析，研究揭示了虎杖苷作为虎杖在抗T2DM药理作用中的潜在关键活性成分。糖尿病大鼠的生理指标
该研究针对糖尿病大鼠模型进行了系统的血糖监测与药物治疗观察（图3），以探究其病理生理变化及药物干预效果。结果显示，成功构建糖尿病大鼠模型后，其血糖水平较正常大鼠显著升高，并持续维持在较高水平。经过为期四周的药物干预，二甲双胍给药一周后即显著降低了糖尿病大鼠的血糖水平，且该降血糖效应在整个治疗周期内保持稳定。相比之下，虎杖苷在给药前两周对糖尿病大鼠的血糖调节作用较为有限，但自第三周起，其降糖作用逐渐显现，并持续至实验结束。
为进一步评估糖尿病大鼠的胰腺β细胞功能及血糖调节能力，研究采用了口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。OGTT结果显示，糖尿病大鼠的曲线角度较正常大鼠增大，且试验后120分钟的血糖水平难以恢复至初始水平，提示其糖耐量受损。而经二甲双胍和虎杖苷治疗后，糖尿病大鼠的OGTT曲线角度减小，120分钟时的血糖水平更接近初始水平，表明其血糖调节能力有所改善。此外，OGTT曲线下面积（AUC）的变化也支持了上述结论，进一步证实虎杖苷在减轻糖尿病大鼠糖耐量受损方面的积极作用。研究还发现糖尿病大鼠脂质代谢的异常状态，但经过二甲双胍和虎杖苷的治疗后，患病大鼠的上述肝功能及脂质代谢相关指标均得到了显著改善，表明虎杖苷在减轻糖尿病进展及改善其相关代谢异常方面发挥了重要作用。图3 监测糖尿病大鼠的血糖、OGTT、肝功能、血脂水平
糖尿病大鼠肝脏的病理变化
相较于正常大鼠，糖尿病大鼠的肝脏与脂肪系数均展现出显著升高之态势，此现象强烈暗示了异常脂肪累积的发生。同时，二甲双胍与虎杖苷均展现出对糖尿病大鼠脂肪系数的显著下调作用。HE染色显示，正常大鼠的肝细胞呈现出排列井然有序、细胞形态鲜明、胞浆充盈且细胞核染色均匀之特征。相比之下，糖尿病大鼠的肝细胞则表现出明显的肿胀现象，胞浆变得疏松并呈现空泡状结构。然而，在二甲双胍与虎杖苷的干预下，肝细胞肿胀及胞浆松动之症状得到了明显缓解。此外，油红O染色结果显示，正常大鼠肝细胞胞浆内并无染色现象出现，而糖尿病大鼠的胞浆及细胞间隙内则密集分布着红色脂滴，于染色下清晰可见。值得注意的是，二甲双胍与虎杖苷治疗后，相较于未治疗的糖尿病大鼠，肝细胞内的脂滴分布变得更为分散，染色程度减轻，且脂滴数量显著减少（图4）。图4 糖尿病大鼠的肝脏系数、脂肪系数、肝脏HE染色、油红O染色
糖尿病大鼠的代谢变化
为了全面解析不同组别间肝脏代谢功能的总体动态变化，研究针对肝脏代谢组学数据进行了系统化的多变量统计分析。具体而言，主成分分析（PCA）的应用显著揭示了各组肝脏代谢谱的清晰分离趋势。基于PLS-DA模型与T-检验的联合分析，研究成功鉴定出了一系列差异表达的代谢物，并在正离子模式下，于模型组与对照组间识别出了230种差异代谢物（图5）。随后，利用KEGG数据库进行富集分析，揭示了包括硫胺素代谢、烟酸和烟酰胺代谢、脂肪细胞脂解调节、醛固酮合成和分泌、初级胆汁酸生物合成以及氧化磷酸化等在内的关键代谢途径。在虎杖组与模型组之间，研究筛选出了123种差异代谢物。针对这些代谢物的KEGG富集分析，则揭示了花生四烯酸代谢、不饱和脂肪酸生物合成、血小板活化、烟酸和烟酰胺代谢、咖啡因代谢以及VEGF信号通路等显著代谢途径。最后，VENN图显示各组之间共有39种差异代谢物存在交集。图5 正离子模式下的代谢组学分析
结论
虎杖苷作为虎杖在治疗T2DM过程中的核心成分，展现出了多样化的调节机制，这一特性预示着其拥有广阔的发展前景及潜力。Bi S, Xu Z, Wang Z, Liu Y, Yu B, Tian J, Liu C, Qiao L, Zhang Y. Polydatin from Polygoni Cuspidati Rhizoma et Radix regulates glucolipid metabolism in the liver of diabetic rats: Multiscale analysis of network pharmacology and multiomics. Phytomedicine. 2024 Nov;134:155992. doi: 10.1016/j.phymed.2024.155992
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