用细胞重编程技术对抗衰老、核心管线即将推进临床，这家企业的抗衰疗法获FDA肯定

2023年10月25日，在FDA生物制品评价与研究中心（CBER）的产品监管建议（INTERACT）会议上，抗衰企业Turn Biotechnologies（以下简称“Turn Bio”）基于mRNA的细胞再生疗法TRN-001获得了FDA的积极反馈。

会议上，Turn Bio与FDA重点讨论了TRN-001的未来发展方向。结果表示，TRN-001有望成为首个在细胞水平上修复受损皮肤、改善皮肤完整性并减少炎症和细胞衰老的治疗方法。此次会议的结果表明，Turn Bio有望成为首家将基于mRNA的细胞再生疗法推向临床试验的公司。

作为抗衰领域的明星企业，Turn Bio成立于2019年，现总部位于硅谷。公司专注于通过表观遗传重编程技术研发mRNA药物，进而从细胞层面修复组织从而使细胞恢复年轻活力，修复衰老过程造成的损害。基于专有的mRNA技术平台ERA™和药物传递平台eTurna™，Turn Bio目前开发了多个候选管线，治疗领域包括皮肤科、骨关节炎和软骨损伤、免疫学、眼科、肌肉组织损伤等。其中，TRN-001进展较快，目前处于临床前研究阶段，即将推向临床试验阶段。

将成熟细胞重编程转化为干细胞的过程被称为“重编程”。2006年，日本科学家山中伸弥发现4种转录因子（Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc）可以将高度分化的体细胞逆转为多能干细胞，使其重新具备分化成不同类型细胞的能力，这个过程被称为重编程。重编程技术会产生“去分化”和“年轻化”两种影响，即能够将细胞中与衰老相关的表观遗传信息重编程，使细胞转变为类似于胚胎干细胞的状态，从而将细胞的表观遗传时钟调拨回零，实现细胞水平层面的“返老还童”。

而使细胞发生重编程主要通过两种形式实现，分别是：一、通过递送外源的转录因子系统进入到细胞或动物中；二、激活或调控内源的命运转录因子表达。其中，从第一种形式看，可以通过将细胞命运转录因子包装进病毒或mRNA，而后将其注入细胞或动物中，以传递想要实现的功能。

基于此，Turn Bio在斯坦福大学Vittorio Sebastiano博士实验室的表观遗传重编程技术许可的基础上，开发了利用衰老表观遗传重编程逆转细胞老化的创新技术平台ERA™。

ERA™旨在利用特定的转录因子mRNA混合物（如Myc、Oct3/4、Sox2和Klf4等特定蛋白质），通过控制遗传信息从DNA到mRNA的转录速率来打开或关闭基因，从而调控细胞功能并记录细胞年龄的表观基因组的“逆转”，最终恢复细胞的最佳基因表达并促进组织再生。基于该技术平台，Turn Bio能够开发用于干细胞治疗的mRNA药物，以修复受损组织或治疗衰老相关性疾病。

据悉，ERA™平台旨在实现安全、快速、高效且可调的重编程过程。通过ERA™平台，Turn Bio能够利用mRNA将转录因子传递至表观基因组。在此过程中，Turn Bio能够严格控制转录因子进入细胞的时间、持续时间和剂量，从而为不同适应症优化mRNA 混合物。例如，Turn Bio可以根据特定组织所获得的益处，添加或去除特定的转录因子。

随后，Turn Bio可通过精确地向细胞脉冲式传递转录因子，逐步控制重编程过程，将表观基因组推向更年轻的状态。每次脉冲都会将表观基因组推向更有活力的状态，在稳步恢复细胞功能的同时保护患者。

值得一提的是，在研发创新疗法的过程中，Turn Bio发现使用静止期干细胞可以显著帮助修复或替换特定类型的受损组织。其中，静止期干细胞是指处于相对不活跃状态、细胞周期停滞的干细胞。诸多研究证实，它具有低代谢活性、长期存活、抗逆性强等特点，并拥有组织修复和再生、维持组织稳态、疾病治疗潜力等作用。因此，在启用这些干细胞前，必须确保其处于静止状态，以确保它们随时可以被激活、增殖和分化。

在此情况下，Turn Bio采用自主研发的“人工生态位（AN™）”技术保护干细胞。AN™技术将干细胞生物学、生物分子材料工程与微加工技术相结合，以生成模拟微环境关键生化或结构方面的新型细胞培养平台。其研究显示，在AN™微环境中培养的肌肉干细胞（MuSC）在移植后表现出更强的植入、组织再生和自我更新潜力。

在Turn Bio联用AN™与ERA™技术用于恢复老年小鼠模型干细胞的研究中，研究结果显示，接受联合治疗的老年MuSCs能够恢复与年龄相关的肌肉功能障碍（如肌肉无力），该治疗效果与移植年轻供体的MuSCs所产生的效果相似。重要的是，AN™技术也适用于从其他组织分离出的干细胞的培养。其中，该技术最有可能应用于那些静止状态是维持干细胞功能的必要条件的组织，例如造血系统、肝脏、大脑、毛囊等不同区域和组织中的某些间充质干细胞。

除此之外，Turn Bio还克服了药物递送问题，开发了一个新型脂质递送平台 eTurna™。该平台克服了传统脂质载体不稳定性、生物利用度差、溶解性差和体内吸收性差等难题，采用更优化的纳米结构载体，能够安全有效地递送需要不同给药途径的各种药物，并且可以针对特定的组织和细胞进行微调和定位，准确地将药物递送并靶向到特定的组织和细胞。

目前，通过专有技术平台，Turn Bio已布局了多个候选管线，包括皮肤科、骨关节炎和软骨损伤、免疫学、眼科、肌肉组织损伤等治疗领域。

 Turn Bio产品管线 图源：Turn Bio官网

目前，TRN-001进展较快。TRN-001是一款拥有独特配方的皮肤抗衰药物，被开发用于治疗毛发和皮肤问题，例如皱纹、脱发、疤痕、炎症、伤口以及晒伤等。临床前研究结果显示，TRN-001可改善皮肤完整性、减少炎症和细胞衰老，并实现毛囊转染，恢复毛囊的毛发生长能力。

在骨关节炎和软骨损伤方面，Turn Bio开发了TRN-002。这是一种修复保护性软骨的候选药物，可有效逆转关节损伤，使人们恢复更健康的生活方式。临床前研究结果显示，TRN-002可减少氧化应激和炎症，并改善细胞分裂周期和细胞扩增。

在与年龄相关的眼部退行性疾病方面，Turn Bio布局了两大候选产品——TRN-003与TRN-004。其中，TRN -004是一种恢复眼部组织活力的候选药物，包括角膜、角膜缘和结膜上皮细胞以及角膜内皮细胞。临床前研究结果显示 TRN-004可减轻炎症和氧化应激并减少细胞衰老。

在肌肉组织损伤方面，Turn Bio正在开发TRN-005。这是一种可恢复肌肉质量和力量，并逆转与年龄相关性疾病的候选药物。临床前研究结果表明，接受TRN-005 治疗后，肌肉组织干细胞生长和分化得到改善，肌肉恢复加快，纤维厚度和力量输出增加。此外，经TRN-005治疗后的肌肉对后期损伤具有更强的抵抗力。

值得关注的是，在癌症治疗方面，Turn Bio也布局了相应管线。TRN -010是一款针对T细胞的候选药物。它可以简单地添加到任何CAR-T疗法的制造过程中，并以表观遗传方式重编程患者的T细胞，从而产生更年轻的功能状态，防止T细胞衰竭并产生更高的效力。

Turn Bio表示，恢复T细胞活力和减少细胞衰竭预计将使更多老年患者能够以更低的成本获得CAR-T疗法。临床前研究结果显示，TRN-010治疗可显著提高T细胞增殖和杀死癌细胞的能力，最高可提高5倍。这意味着，对于患者而言，该疗法具有更强的药效和更高的耐受性。

自成立以来，Turn Bio的核心技术与候选产品获得了市场和资本的诸多青睐。目前，Turn Bio已完成了4轮融资，投资者包括Astellas Venture Management、LongeVC、Methuselah Funds等在内的11家知名投资机构和企业。

2024年5月28日，Turn Bio宣布与韩国制药巨头HanAll Biopharma签署了全球独家许可协议，共同开发治疗眼耳疾病的表观遗传重编程疗法。其中，该协议授予HanAll Biopharma利用Turn Bio的ERA™技术研究、开发、制造和商业化眼科和耳科疾病药物的权利。据其表示，首款产品的交易价值可能超过3亿美元。

除此之外，韩国制药企业Daewoong Pharmaceutical亦认可了Turn Bio 的技术和研发方向，并通过投资的方式参与了该公司的融资活动，以推动抗衰药物的研发。

作为延缓衰老的前沿技术之一，细胞重编程目前已成为抗衰领域中最热门的研究之一。近年来，随着技术的不断进步和完善，细胞重编程取得了显著的进展，为延缓衰老、治疗与衰老相关疾病提供了新的可能性。

目前，已有多家国内外企业应用细胞重编程方法来开发延缓衰老、治疗年龄相关性疾病的创新疗法，主要包括昕瑞再生、中盛溯源、霍德生物、华夏源细胞工程集团、Retro Bio、Altos Labs、YouthBio Therapeutics、NewLimit、AgeX Therapeutics以及谷歌创立的抗衰生物公司Calico。

 部分布局细胞重编程企业（不完全统计，企业排名不分先后）

图源：公开数据整理，动脉网制图

目前，多家公司如昕瑞再生、中盛溯源、艾尔普再生等，已将核心产品推进到临床前或临床研究阶段，验证了细胞重编程技术在抗衰和治疗年龄相关性疾病方面的潜力。与此同时，细胞重编程技术正在不断发展和创新，出现了多种细胞重编程的改进方法，如瞬时重编程、部分重编程等，提高了重编程的效率和安全性。此外，细胞重编程技术不仅应用于组织器官原位再生，还涉及纤维化逆转、免疫疗法等多个领域，未来有望针对不同的疾病类型提供个性化的治疗方案。

不过，细胞重编程技术在应用中仍面临着安全性和稳定性等问题。现有研究结果也显示，细胞重编程技术存在致病风险。2013年，西班牙巴塞罗那生物医学研究所Manuel Serrano团队发表论文称，将山中因子应用在小鼠身上，根据重编程发生程度的不同，部分小鼠显示出组织年轻化的迹象，但另一部分小鼠分化出现畸胎瘤。

但是，随着技术的不断创新和临床研究的深入，细胞重编程技术的风险或将逐渐降低，细胞重编程抗衰赛道也将迎来全新的发展。未来预计将会有诸多产品应用于临床，为抗衰和治疗年龄相关性疾病带来革命性的变化。