通用型CAR-T还有多远？

▎Armstrong

从2017年首款CAR-T疗法获批以来，FDA累计已经批准6款CAR-T疗法，分别是诺华的Kymriah、传奇/强生的Carvykti、吉利德的Yescarta和Tecartus、百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma。2024年上半年，6款CAR-T疗法合计销售额20亿美元，预计全年将超过40亿美元。

CAR-T疗法在血液瘤取得了里程碑般的临床突破，但复杂的个体化制备过程和高额的制备成本，严重限制了CAR-T疗法的普及，在支付天花板较低的国内市场就更是如此。在这种背景下，通用型CAR-T替代自体CAR-T的系统性优势就尤为明显，可以批量化制备，成本更低且患者无需等待。

然而尽管优势明显潜力巨大，通用型CAR-T疗法的道路却充满挫折，这其中宿主抗移植物反应 （HvGR）是亟待解决的痛点，它会导致通用型CAR-T缓解持久度差的问题。具体而言，通用型CAR-T由于采用了异体来源的T细胞，给药治疗后会引起患者的T细胞、NK细胞攻击异体的CAR-T细胞，导致通用型CAR-T被排异，从而影响疗效。

多家生物技术公司通过结合多种不同策略来尝试攻克HvGR，目前仍在探索中。大多公司的uCAR T品种选择先从CD19这个靶点开始，可能是因为外周血B细胞表达CD19，有利于促进扩增。

截至目前，全球范围内有多家Biotech聚焦开发通用型CAR-T疗法。

附表 全球范围内布局通用型CAR-T疗法的代表企业

Caribou Biosciences通过逐步优化，目前主要形成了5种编辑策略，包括敲除TCR、B2M、PD-1，B2M基因中特异性插入B2M-HLA-E肽融合基因，削弱T细胞和NK细胞的识别和排斥。

尽管采用更大剂量的清淋预处理方案（环磷酰胺【60毫克/千克/天，连续2天】和氟达拉滨【25毫克/平方米/天，连续5天】），Caribou Biosciences的首发管线CB-010在B-NHL上取得了94%的ORR和69%的CR，但是仍有多例患者在6个月之内复发，表明该通用型CAR-T的缓解持久性仍然需要更好的解决。

Sana Biotechnology也是通用型CAR-T领域的主要玩家，首发管线SC291处于1期临床阶段。

SC291的初步临床数据来看，4例可评估患者2例达到CR，1例达到PR，1例SD，但其中PR和SD的患者均很快出现复发和/或疾病进展。另外，因为观察时间太短，疗效持续时间尚不得而知。另外，还有也没有看到其uCAR T的扩增数据，不知是否可以有效抵抗宿主免疫细胞的排异。

还有CRISPR Therapeutics的通用型CD19 CAR-T，其通用型的CTX110的数据来看，整体CR率较低，DoR应该也不如自体CAR-T。

从早期的扩增数据来看，CAR拷贝数的峰值相对自体CAR-T也较低。

Poseida的通用型BCMA CAR-T敲除了B2M、TCR，目前处于1b期临床阶段。

P-BCMA-ALLO1的CR相比于同类竞品仍然比较低，且mDoR只有不到8个月（232天），而自体的Abecma和Carvykti分别为11.0个月和21.8个月。

此外，Allogene的通用型BCMA CAR-T疗法ALLO-715也表现出类似的特点，在3.2X10⁸剂量组中，24个患者的CAR-T中位峰值只有6419拷贝/ug gDNA，扩增远低于自体CAR-T，mDoR为8.3个月，与Poseida类似，但均远低于自体CAR-T。

可以看到，各家Biotech的通用型CAR-T往往表现出疗效较弱、持久性差、容易复的问题。虽然采用了一系列避免HvGR的策略，整体上看持久性仍然是一个巨大的挑战。

国内biotech也在通用型CAR-T领域不断耕耘和探索，比如，近期邦耀生物在Cell期刊发表了通用型CAR-T治疗自免疾病的IIT临床数据，治疗3例硬皮病(一种自身免疫性疾病）患者，并取得初步疗效。科济药业也将在今年ASH会议上披露其通用型CAR-T候选产品CT0590的初步临床数据，意味着可能在通用型CAR-T技术上已经取得了一些进展。根据公开信息，科济药业的THANK-uCAR为一种差异化的通用型CAR-T技术。常规通用型CAR-T会普遍敲除B2M，以克服宿主T细胞对通用型CAR-T的HvGR，但B2M的敲除会引起宿主NK细胞对通用型CAR-T的HvGR，THANK-uCAR技术，采用同时表达NKG2A CAR的方式杀伤激活的NK细胞，从而减少NK细胞对通用型CAR T的杀伤。

总结

CAR-T作为活的药物，是一种革命性的疗法，可能一针可以治愈疾病，不仅可用于肿瘤，还可望用于自身免疫性疾病等，但因自体CAR-T高昂生产成本等挑战，限制了其广泛应用。通用型CAR-T的技术突破将让这些问题迎刃而解，惠及广大患者。针对通用型CAR-T的关键挑战---HvGR，科济药业发展了THANK-uCAR技术，利用NKG2A CAR与B2M敲除的组合，同时减免宿主T细胞和NK细胞对uCAR T细胞的杀伤，进而促使uCAR T的扩增，其临床疗效值得期待。