慢性阻塞性肺疾病（COPD）是可导致死亡、危害严重的慢性呼吸道疾病，自身免疫在COPD的发生、发展中具有重要作用[1]。《慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识（2022）》提出[2]，维生素D对肺部炎性反应具有抑制作用，推荐其作为COPD免疫调节治疗的药物（推荐等级：B），但需要更多循证证据支持。《慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗和预防全球策略报告（2024年）》（GOLD 2024）也指出，部分COPD患者的维生素D水平低于健康人群，建议对病情急性加重住院的患者评估维生素D水平是否存在严重缺乏（＜10ng/ml或＜25nM），并依据需要进行补充[3]。

维生素D和COPD之间还有哪些密切关联？针对此，本文将就维生素D与COPD关系研究及近年来维生素D在COPD治疗中的探索进行总结，以期进一步提高临床对COPD与维生素D关联的认识，为COPD诊疗提供新思路。

01

维生素D与COPD


研究发现，维生素D水平与COPD的发病几率相关。美国一项全国性调查分析[4]显示，在一般人群中，血清维生素D水平越高则发生COPD的概率越低，对于COPD患者来说，血清维生素D水平与疾病严重程度有关。而维生素D的缺乏与COPD患者死亡的风险增加有关[5]。
  

02

维生素D与COPD患者的肺功能


研究表明，COPD患者维生素D水平与肺功能呈正相关[6-9]。一项在14091例20岁以上人群中进行的研究表明，血清维生素D水平与1秒钟内用力呼气流量（FEV1）和用力肺活量（FVC）之间存在着密切的相关性[6]，维生素D水平最低和最高的1/5患者的平均FEV1和FVC分别存在106ml和142ml的差值，具有显著性差异。

一项对18507例大规模前瞻性队列研究显示，血清25羟维生素D[25（OH）D]水平低与FEV1下降较快相关[7]。一项对626例老年男性进行为期20年的调查分析结果也显示，吸烟和维生素D缺乏与肺功能差及肺功能快速下降显著相关[8]。另一项对426例COPD患者进行为期3年的随访研究结果亦表明[9]，维生素D严重缺乏患者（<10ng/ml）FEV1下降幅度大于其他患者。 

03

维生素D与AECOPD


维生素D在COPD急性加重（AECOPD）中的作用仍存在争议。

Kunisaki等[10]的研究未发现基线维生素D水平与随后的AECOPD风险之间存在关联；另外两项研究也均报告了阴性结果[11-12]。但有学者指出这可能是因为部分患者已在基线时服用了维生素，故在排除此因素后再对Kunisaki等的研究进行二次分析后发现，维生素D水平<10ng/ml患者的急性加重次数最多[13]。

一项荟萃分析显示维生素D缺乏与COPD严重程度相关，与稳定期COPD患者相比，AECOPD患者的血清维生素D水平较低[14]。

04

维生素D对COPD气道上皮屏障的保护作用


气道上皮屏障的破坏不仅使上皮下层暴露在吸入性有害气体或颗粒中，还改变了上皮细胞的正常功能，最终导致COPD的发生。研究发现，1,25二羟维生素D[1,25（OH）2D］可抑制香烟烟雾介导的上皮屏障破坏和E钙黏蛋白（ECAD）裂解[15]。

Zheng等[16]发现1,25（OH）2D或25（OH）D可促进肺泡上皮伤口闭合和原发性肺泡上皮细胞增殖。Serré等[17]发现，细菌脂多糖（LPS）诱导的肺损伤且维生素D缺乏的小鼠，肺上皮屏障通透性低下，局部雾化1,25（OH）2D防止了肺上皮屏障的渗漏和损伤。

05

维生素D对COPD气道重塑的改善作用


上皮细胞向间充质细胞的分化过程被称为上皮细胞间质转化（EMT），该过程参与COPD气道重塑[18]。Mahmood等[19]在COPD患者中发现转化生长因子（TGF）-β与EMT有关，而血清25（OH）D浓度与TGF-β水平呈负相关。

研究表明，1,25（OH）2D可抑制肺泡Ⅱ型细胞中TGF-β诱导的上皮间质转化[20]；且可在一定程度上抑制哮喘模型中TGF-β的表达、减轻气道重塑[21]。由此可知，维生素D能够通过TGF-β改善气道重塑。

06

维生素D对COPD氧化应激的抑制作用


吸入烟草烟雾等有害颗粒或气体可引起气道氧化应激参与COPD的发病机制。核因子E2相关因子2（Nrf2）是大多数抗氧化基因的转录调节器。而COPD患者中Nrf2基因的表达减弱可导致肺组织中氧化应激的形成[22]。

一项对照研究发现COPD患者肺组织维生素D受体（VDR）和Nrf2的表达呈正相关[23]，且补充维生素D可以激活VDR并上调不同细胞中Nrf2的表达[24]。由此看来，维生素D可能通过上调Nrf2的表达抑制氧化应激。

Pfeffer等[25]发现1,25（OH）2D增加了气道上皮细胞中抗氧化基因G6PD的表达，提供了1,25（OH）2D可以保护上皮细胞免受氧化应激的证据。

07

维生素D对COPD炎症反应的减轻作用


气道慢性炎症的形成与COPD的发生发展关系密切。Xin等[26]研究发现，经过1,25（OH）2D预处理可减弱细颗粒物（PM2.5）诱导的炎症因子的分泌以及核因子κB（NF-κB）的磷酸化；Wang等[27]发现维生素D可以改善糖皮质激素的作用，以减轻LPS通过TLR4/NF-κB信号通路途径在人呼吸道上皮细胞中诱导的白介素（IL）-6水平。因此，补充维生素D可以抑制气道炎症反应，改善气道对糖皮质激素的敏感性。

08

维生素D对COPD感染风险的降低作用


细菌（如肺炎链球菌）感染是诱导AECOPD的常见因素。研究发现[28]，维生素D可上调模式识别受体TLK2及NOD2，诱导抗菌人中性粒细胞肽（HNP1-3）和抗菌肽LL-37，提高细胞对肺炎链球菌的杀灭作用。

除细菌外，呼吸道病毒感染与AECOPD的严重程度和频率有关。Zwaans等[29]发现AECOPD最常见的病毒感染种类是人鼻病毒（HRV）。而两项体外研究[30-31]表明，维生素D可减少鼻病毒的复制。这提示维生素D能够降低COPD患者的细菌、病毒感染风险。

09

维生素D对COPD免疫失衡的调节作用


免疫辅助性T细胞（Th）失衡在COPD的发病机制发挥重要作用。比如Th1/Th2失衡、Th17/调节性T细胞（Tregs）失衡。

研究表明，与不吸烟患者相比，COPD患者的Th17细胞水平显著升高，Treg细胞水平明显较低，Th17/Treg细胞比率明显较高[32]。Xiong等[33]研究也发现，AECOPD患者Th17细胞水平与COPD的严重程度之间存在相关性。

Ma等[34]表明，维生素D可纠正哮喘小鼠Th17/Treg平衡，这提示维生素D可以通过免疫调节影响COPD的发生和发展。

10

维生素D在COPD治疗中的应用


近年越来越多的证据表明维生素D与COPD的发生发展具有相关性，所以越来越多的学者开始探究补充维生素D对COPD的治疗效果。

一项针对182例近期有急性加重史的中重度COPD患者进行了为期1年的随机双盲临床试验，患者每4周补充10万IU维生素D或安慰剂。结果发现[35]，两组在首次急性加重的中位时间、恶化率、FEV1、住院时间、生活质量和死亡方面均无显著差异；但对其中30例维生素D严重缺乏（血清维生素D水平<10ng/ml）的受试者进行的事后分析却显示，维生素D补充组的急性加重次数明显减少。

另一项随机双盲多中心的对照研究中也获得了类似结果：240例COPD患者随机分为维生素D添加组和安慰剂组，1年后研究发现维生素D并未影响两组患者至首次中度或重度急性加重的时间，但补充维生素D能够降低基线25（OH）D水平<50nmol/L（即30ng/mL）COPD患者发生中重度急性加重的风险[36]。 

一项随机双盲安慰剂对照临床试验中，88例重度及极重度COPD患者在补充维生素D后，AECOPD次数减少，并且肺功能出现显著改善[37]。一项临床荟萃分析结果也证实，补充维生素D虽未降低基线25-（OH）D水平较高患者发生中重度加重的风险，但却有效地降低了基线25-（OH）D水平<25nmol/L患者发生中重度急性加重的风险[43]。


总结

维生素D通过抗炎、抗感染以及免疫调节等作用，在改善COPD免疫失衡、氧化应激反应、气道炎症、气道重塑等方面发挥作用，从而影响COPD的发生和发展。现有证据证明，维生素D可以缓解维生素D严重缺乏的COPD患者肺功能快速下降以及减少急性加重次数等。

目前研究结论还不完全一致，不同时期COPD患者维生素D水平及补充维生素D时机、方式、剂量等仍需进一步研究。国内尚缺乏多中心、大样本的权威研究，但目前的研究已为我们展示了光明前景，为COPD的诊疗提供了新的思路。


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