SCI

9 October 2024

Epigenetic tuning of PD-1 expression improves exhausted T cell function and viral control

（IF: Nat Immunol., 27.7）

  • Weiss SA, Huang AY, Fung ME, Martinez D, Chen ACY, LaSalle TJ, Miller BC, Scharer CD, Hegde M, Nguyen TH, Rowe JH, Osborn JF, Patterson DG, Sifnugel N, Mei-An Nolan C, Davidson RA, Schwartz MA, Bally APR, Neeld DK, LaFleur MW, Boss JM, Doench JG, Nicholas Haining W, Sharpe AH, Sen DR. Epigenetic tuning of PD-1 expression improves exhausted T cell function and viral control. Nat Immunol. 2024 Oct;25(10):1871-1883. 

  • Correspondence:  arlene_sharpe@hms.harvard.edu; dsen@mgh.harvard.edu

PD-1 is a key negative regulator of CD8+ T cell activation and is highly expressed by exhausted T cells in cancer and chronic viral infection. Although PD-1 blockade can improve viral and tumor control, physiological PD-1 expression prevents immunopathology and improves memory formation. The mechanisms driving high PD-1 expression in exhaustion are not well understood and could be critical to disentangling its beneficial and detrimental effects. Here, we functionally interrogated the epigenetic regulation of PD-1 using a mouse model with deletion of an exhaustion-specific PD-1 enhancer. Enhancer deletion exclusively alters PD-1 expression in CD8+ T cells in chronic infection, creating a ‘sweet spot’ of intermediate expression where T cell function is optimized compared to wild-type and Pdcd1-knockout cells. This permits improved control of chronic infection without additional immunopathology. Together, these results demonstrate that tuning PD-1 via epigenetic editing can reduce CD8+ T cell dysfunction while avoiding excess immunopathology.

PD-1是CD8+ T细胞活化的关键负调节因子，在癌症和慢性病毒感染中，耗竭的T细胞高度表达PD-1。尽管PD-1阻断可以改善病毒和肿瘤的控制，但生理性PD-1表达可以预防免疫病理并改善记忆形成。驱动耗竭状态下PD-1高表达的机制尚不完全清楚，这可能对于区分其有益和有害影响至关重要。在这里，我们使用一种耗竭特异性PD-1增强子缺失的小鼠模型，对PD-1的表观遗传调控进行了功能性研究。增强子缺失仅改变慢性感染中CD8+T细胞中PD-1的表达，创造了一个中间表达的“最佳点”，与野生型和Pdcd1敲除细胞相比，T细胞功能得到了优化。这使得在不进行额外免疫病理学检查的情况下，可以更好地控制慢性感染。总之，这些结果表明，通过表观遗传编辑调节PD-1可以减少CD8+ T细胞功能障碍，同时避免过度的免疫病理。


AI全文解析
这篇文章研究了PD-1（程序性死亡蛋白-1）在慢性病毒感染和癌症中引起T细胞疲惫（exhaustion）的作用，并探索了通过表观遗传调控调整PD-1表达来改善T细胞功能的可能性。文章的主要发现和重点如下：
1. PD-1的作用：PD-1是一个关键的负性调节因子，高度表达于在慢性感染和肿瘤环境中变得疲惫的CD8+ T细胞上。尽管PD-1的阻断可以增强抗病毒和抗肿瘤效果，但正常的PD-1表达有助于防止免疫病理学，并促进T细胞的记忆形成。
2. 表观遗传调控：研究团队使用小鼠模型删除了特定的PD-1增强子，这个增强子只在慢性感染时活跃。他们发现，通过删除这一增强子，可以在CD8+ T细胞中实现PD-1的中度表达，而非完全阻断。这种“中度”表达在免疫控制和防止免疫病理学之间达到了一个平衡点。
3. 优化T细胞功能：在这个中度表达水平下，T细胞功能得到了优化，与未处理的野生型和完全敲除PD-1的细胞相比，这种优化状态不仅提升了慢性病毒感染的控制能力，还没有导致额外的免疫病理问题。这表明，通过表观遗传编辑PD-1的表达水平，可以减轻CD8+ T细胞的功能障碍，从而改善慢性感染和肿瘤中的免疫反应。
4. 临床意义：这些发现为未来癌症和慢性病毒感染的治疗策略提供了新的思路。通过表观遗传调节来调整PD-1表达，可以帮助实现对T细胞功能的精确控制，从而在提高免疫效率的同时，避免过度的免疫反应引发的副作用。
文章通过这种方法展示了如何在不完全阻断PD-1的情况下，优化T细胞在慢性感染中的功能表现，为今后精准免疫疗法的发展提供了重要的研究基础。


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