九年前，莉萨·海恩斯（Lisa Haines）悲观地得知，她之前通过化疗抑制的肺癌又复发了。正当这名患者准备接受现实，主治医生推荐了一种免疫疗法，Opdivo。
海恩斯成了美国马萨诸塞州艾迪森吉尔伯特医院首位接受Opdivo治疗的患者，那是2015年12月。到次年8月，肺部炎症中断了治疗过程，但扫描显示海恩斯的病情已经稳定。近十年后，她体内已经检测不到癌细胞。“我今天能活下来全靠这些药物，”海恩斯说，“它们起作用的时候真是奇迹。”Opdivo由BMS开发，是第二款在美国上市的PD-1抑制剂。第一款是默沙东的Keytruda，10年前获得FDA的批准。Keytruda在美国的首次获批比Opdivo早几个月。起初，它的市场非常小众，专门用于治疗无法手术的黑色素瘤患者，或者是疾病已扩散且无法用其他药物控制的人群。可如今，Keytruda已成为年度销售额最高的单品，光是在美国就斩获了40个适应症。除了Keytruda和Opdivo，另有7种阻断PD-1通路的药物已上市。这些利用人体免疫系统对抗肿瘤的疗法，十年间治疗了数百万患者。在此过程中，它们重塑了患者和医生对癌症治疗效果的期望。对于肺癌，结节的扩散现在最常通过基于Keytruda的组合方案来控制。对于黑色素瘤，转移性皮肤病变的主流疗法，是Opdivo与另一种名为Yervoy的免疫疗法叠加。面对肾脏、肝脏、胃、乳腺和淋巴系统的肿瘤，医生可以选择免疫疗法，而不是效果较差或毒性更大的既往干预措施。MD安德森癌症中心专门治疗黑色素瘤的肿瘤学家侯赛因·陶比（Hussein Tawbi）说，自己如今谈论的可以是实现治愈50%的患者。PD-1免疫疗法的成功，也为治疗树立了高标准——此后几年，药企和研究人员花费了数十亿美元试图超越它，但都未能成功。自PD-1药物问世以来，只有一种新型“检查点抑制剂”获得批准，这无疑与人们的设想背道而驰。现在，就连默沙东也开始将更多的研究重点，转向如何用Keytruda治疗其他类型癌症，而不是大力寻找下一个PD-1药物。“我们以为已经拥有足够的科学知识来揭开生物学的神秘面纱，但事实并非如此，我们还没有完全做到这一点。”曾任BMS研发战略与规划主管、现任Mural Oncology首席执行官的卡罗琳·勒夫（Caroline Loew）说。几十年来，治疗癌症的主要方法是化疗，它通过毒害快速分裂的细胞来阻止肿瘤生长。但化疗也会影响健康细胞，导致脱发和神经损伤等副作用。20世纪90年代到21世纪，随着更精准的疗法出现，癌症治疗取得了巨大进步。抗体药物赫赛汀（Herceptin）改变了医生对HER2蛋白及其在乳腺癌中作用的看法。化学药物格列卫（Glivec）则大大改善白血病患者的治疗前景。虽然这些靶向治疗的毒性比化疗小，但它们的适用范围有限。免疫疗法的工作原理不同。肿瘤细胞可以逃避免疫系统（特别是抗感染T细胞）的检测和杀伤，而Keytruda、Opdivo及其同类药物有助于阻止这个结果。另一种被称为CTLA-4抑制剂的免疫疗法，则会增强T细胞寻找和消灭肿瘤细胞的能力。不过，了解免疫系统在癌症中的作用的道路十分漫长。一个多世纪以前，科学家们还在猜测其中的关系。最著名的是例子发生在19世纪90年代，一位名叫威廉·科利（William Coley）的外科医生注意到，一些癌症患者在遭受细菌感染后，肿瘤意外缩小了。在当时，X射线被视为治疗癌症的最佳方法，而科利却尝试将细菌注射到癌症患者的肿瘤中。“他发现，患者会产生强烈的炎症反应。然后在几天之内，肿瘤就会消失。”华盛顿大学病理学和免疫学教授罗伯特·施赖伯（Robert Schreiber）介绍说。施赖伯研究过癌症和免疫系统如何相互作用。科利那个时代的科学家，却没有办法弄清免疫系统机制。直到新的工具出现，在20世纪60、70年代，他们才得以用免疫功能低下的老鼠尝试新的实验。不幸的是，这些实验并未取得任何有意义的结果。挫折拖慢了该领域的发展数十年。为免疫疗法的突破奠定基础的施赖伯，开展了一项关于干扰素-γ这种免疫信号化学物质的研究，实验小鼠体内缺乏T细胞表达的某种基因。结果发现，经过特殊培育的消暑罹患癌症的几率更高，发病速度更快。“我们不敢相信，”施雷伯说，“所以我们一遍又一遍地重复实验，得到的答案都是一样的。”从本质上讲，他证明了前人没有证明的事情：免疫系统较弱的小鼠无法抵抗癌症。相关研究促成了癌症“免疫编辑”理论，该理论认为，尽管免疫系统可以摧毁肿瘤细胞，但在某些情况下，这种反应只能在短时间内抑制癌症。在此期间，变异会帮助肿瘤“逃脱”免疫攻击。施雷伯的成果为其他研究人员提供了帮助。其中包括詹姆斯·艾利森（James Allison），他与本庶佑（Tasuku Honjo）因发现癌细胞如何保护自己免受免疫系统攻击，最终获得诺贝尔奖。本庶佑与詹姆斯·艾利森获得2018年诺贝尔生理学或医学奖
艾利森和芝加哥大学的科学家发现，CTLA-4分子可以调节T细胞对肿瘤的反应。癌细胞上表达的某些蛋白质，可以利用CTLA-4来告诉这些T细胞停止攻击，从而导致肿瘤逃逸。这种分子和其他分子被称为免疫“检查点”，可以检查或抑制人体的免疫反应。由本庶佑领导的日本研究人员分别发现了另一个检查点——PD-1——最终成为Keytruda和Opdivo的作用对象。1995年，艾利森首次公布了CTLA-4的数据，但几乎没有人愿意帮他将研究成果转化为可用于人体试验的药物。当时的一大障碍在于，许多MNC认为，肿瘤免疫疗法是死路一条。此前研发治疗性癌症“疫苗”的尝试都失败了。“我接触过的很多公司都表示，免疫疗法从来没起过作用。它永远不会起作用。”艾莉森回忆道。让问题更加复杂的是，BMS拥有靶向CTLA-4的药物的知识产权，这使得其他药企的入局颇为谨慎。最终，通过一些学术关系，艾莉森与一家名为Medarex的公司达成合作，后者将他的成果转化为临床研究。Medarex很着急。在利用艾莉森的科学发现设计出一种阻断CTLA-4的抗体后，这家Biotech仅用了466天就将它从实验室推向临床研究。曾帮助Medarex、BMS开发免疫疗法的尼尔斯·朗伯格（Nils Lonberg）称，这一速度直到后来被再生元在开发COVID抗体时才打破。“我们不知道这个项目是否会成功，”隆伯格说，“如果不成功，我们不想在这上面花费任何时间和金钱。”但是，Medarex的药物奏效了。第二位接受治疗的试验患者是一名年轻女性，她的复发性黑色素瘤非常严重，转移性肿瘤导致她的肺部塌陷，病入膏肓。不过，免疫疗法让她的肿瘤缩小到可以通过手术切除的程度。医生大吃一惊。在后续的影像扫描中，艾莉森回忆起放射科医生的话说：“这肯定是搞错了，因为任何地方都没发现肿瘤细胞，所以一定是找错了病人。”2004年，BMS与Medarex合作开展免疫疗法研究，最终促成Yervoy和Opdivo上市。合作五年后，BMS又以24亿美元收购了其这家Biotech。然而，随着BMS的试验不断深入，结果开始让那些习惯了新药治疗黑色素瘤的医生感到失望。陶比记得，当时许多医生建议治疗转移性黑色素瘤的第一步，就是免疫疗法的临床试验。“我们可以给患者进行化疗。很少情况下，这种方法会有所帮助，但几乎从来没有持久的反应。”威尔康奈尔医学院肿瘤学家杰德·沃尔乔克（Jedd Wolchok）说。Yervoy最重要的数据，是在2010年ASCO会议上公布的。它们显示，与实验性癌症疫苗相比，该药可以帮助黑色素瘤患者延长生命。2011年，FDA批准Yervoy上市。但Yervoy对肠道、肝脏、肾脏和其他器官的严重副作用，令人难以忍受。而且在早期，医生们不愿意使用类固醇，而这些类固醇后来被证明在控制药物毒性方面是有效的。由于Yervoy的使用受到副作用的限制，研究人员希望寻找到另一种免疫疗法——在阻止黑色素瘤方面同样有效，但对患者来说更容易接受。2010年代初，主要销售治疗心血管和呼吸系统疾病药物的默沙东，正面临巨大的“专利悬崖”，其哮喘药物Singulair等畅销药物即将失去市场独占权。默沙东当时还在消化一笔巨额收购，即2009年以410亿美元买下先灵葆雅。此前两年，先灵葆雅又收购了Organon Bio Sciences，这是一家荷兰化学公司的人类和动物健康部门。2009年先灵葆雅被默沙东收购
先灵葆雅的着眼点是Organon在中枢神经系统疾病和女性健康方面的产品，而非一种鲜为人知的PD-1抗体lambrolizumab。当默沙东入主时，lambrolizumab也不是开发的首要目标——据报道，它甚至被挂牌出售。不过，就在那时，BMS将Yervoy推进到后期研究阶段，引起了默沙东科学家的注意。默沙东前首席医学官罗伊·贝恩斯（Roy Baynes）表示：“当时，除了Yervoy之外，整个免疫肿瘤学领域都处于起步阶段。真正让默沙东重新振作起来开发这款药物的原因是，人们越来越意识到PD-1似乎会变得很重要。”为应对这一情况，默沙东重新启用了lambrolizumab，将其更名为pembrolizumab继续开发。而由于收购了Medarex，BMS也拥有自己的PD-1抑制剂Opdivo。两家公司开始竞相将药物投入临床，并获得批准。2013年ASCO会议为这两家公司提供了一个平台，展示来自黑色素瘤试验患者的初步数据。贝恩斯当时供职于安进，与默沙东研究主管罗杰·珀尔穆特（Roger Perlmutter）有过共事。他们两人都出席了那次活动。贝恩斯回忆说，珀尔穆特找到了他，并邀请他加入默沙东一起开发免疫疗法。华尔街普遍认为，珀尔穆特、贝恩斯和默沙东研发团队正在追赶BMS。事实上，默沙东以灵活的策略追赶上来——以大规模I期试验为中心，从初始剂量测试转变为更全面的安全性和有效性评估。默沙东凭借该策略，在2014年9月拿到了FDA对Keytruda治疗黑色素瘤的加速批准，比Opdivo提前三个多月进入美国市场。相较于Yervoy和CTLA-4抗体，PD-1药物具有显著优势。陶比称，PD-1药物比Yervoy“好9倍”——“疗效高3倍，毒性低3倍”。免疫治疗开始改变患者的生活。除了黑色素瘤之外，两家公司还在其他适应症展开争夺。2015年10月，Keytruda比Opdivo提前一周，获批用于化疗后病情恶化的肺癌患者。然而，二者存在一个重要区别。Keytruda的适用人群必须检测出PD-L1（PD-1受体结合的蛋白质）呈阳性，而Opdivo的使用不受限制。BMS在生物标志物上的取舍，最终导致其遭遇了巨大挫折。在一线治疗试验中，默沙东招募的患者至少50%的肿瘤细胞呈PD-L1阳性，而BMS将相应标准设为5%。此外，默沙东设计试验时，招募了更多患者，并进行更长时间的随访，这也为Keytruda的成功提供更多机会。默沙东的成功，证明了Keytruda与化疗相比具有生存优势。而BMS的失败，令公司市值损失了数十亿美元。“它摧毁了BMS，”朗伯格说，“我们受到投资者的巨大压力。它彻底改变了公司。这只是一次糟糕的试验设计，但我们无法挽回。”两家公司在争夺主导地位的过程中，寻求将自己的药物与其他药物结合起来，以提高生存率。默沙东主要专注于将Keytruda与化疗结合，而BMS则将Opdivo与Yervoy、化疗进行组合测试。近来，默沙东和BMS将重点专向早期癌症治疗。研究表明，免疫疗法有助于早期缩小肿瘤，使其可以通过手术切除。这些药物目前还被用作后续治疗，以防止癌症复发。过去十年，默沙东和BMS的药物获得了多种癌症类型的批准。这些成功引发了其他MNC的淘金热：首先是罗氏的Tecentriq，然后是默克、阿斯利康、再生元、GSK等公司开发的药物。默沙东和BMS也成为寻求开发新型抗癌药物的公司的首选合作伙伴，过去十年里，开展了数百项联合试验。根据默沙东统计，Keytruda已经治疗了250万人，目前有1600项研究。在今年的ASCO会议上，默沙东首席执行官罗伯特·戴维斯（Robert Davis）表示，他们已花费460亿美元开发Keytruda，预计到2030年将再投资200亿美元。相比之下，BMS称，Opdivo已用于治疗180万人，并在500项临床试验中进行了测试。肺癌幸存者海恩斯，自2016年停止Opdivo治疗以来一直没有复发。而海蒂·纳夫曼-昂达（Heidi Nafman-Onda）也在阿斯利康的Imfinzi介入下，获得新生。此前，昂达在卵巢囊肿治疗后的一次扫描中得知自己患有3A期肺癌。她最初被告知，自己的情况没办法进行手术。2020年1月，她结束了为期一年的Imfinzi治疗。“直到今天，我都没有任何患病的迹象。”昂达说。帕梅拉·贝里希尔（Pamela Berryhill）难以忍受Imfinzi和其他治疗肺癌的药物的副作用，但她发现，Keytruda和化疗Alimta是一种可以耐受的治疗方案。“他们告诉我，这将是我一生的治疗，”贝里希尔说，“我可以想象自己在余生中都快乐地接受这种治疗，因为副作用很小，可以忍受——只是在治疗后给自己一点时间来应对疲劳和头脑混乱的感觉。”对于多年来一直从事肺癌治疗的医生来说，这是一个了不起的转折。“我在90年代就读于医学院，在21世纪初担任肿瘤内科住院医师。我们当时使用的是老式的铂类化疗，其他治疗方法就不多了。”MD安德森癌症中心的胸腔、头颈癌症专家蒂娜·卡斯科内（Tina Cascone）说。现在，有大量药物可用于提高生存率。不过，PD-1药物并非万能药。虽然在许多癌症中，它们的效果优于替代疗法，但有时是大多数接受治疗的患者并未获得改善。检测某些生物标志物可以帮助确定最有可能对治疗有反应的患者，却并不能保证一定有效。到目前为止，免疫疗法似乎也难以介入脑癌、卵巢癌、前列腺癌和血癌，原因尚在研究中。“并非所有患者都能从这些治疗中获益，”卡斯科内说，“有些患者仍会出现严重的副作用，影响生活质量。”因此，我们仍需要进行更多研究，来确定哪些患者会受益，以及如何更好地定制免疫疗法。PD-1药物无疑改善了癌症治疗。然而十年来，想要复制这种成功的尝试事倍功半。Tagrisso、Ibrance等新型靶向治疗已帮助某些实体肿瘤患者，而在免疫治疗领域，Kymriah等工程细胞疗法可为血癌患者带来持久的生存益处。问题是，它们的覆盖范围比Keytruda或Opdivo更有限。尽管BMS已成功开发出一种基于免疫检查点LAG-3的新型药物，其他公司在探索免疫系统对抗肿瘤的尝试，大多以失败告终。默沙东并不认为其未来在新型肿瘤免疫疗法上。相反，它更倾向于靶向治疗。戴维斯在今年ASCO会议上表示：“我们不会说，让我们找到下一个Keytruda。那只是昙花一现。我们正在研究的大部分疗法都非常具有针对性。”沃尔乔克认为，进展缓慢的原因之一，是制药公司和学术界花费了太多时间、金钱，试图开发新的PD-1产品或将PD-1药物与新药物结合起来，找到附加效益。“我们没有理由需要这么多PD-1抑制剂，”他说，“如果我们尝试发现另一个基础检查点，而不是复制类似的药物，结果会怎样？”在PD-1之后测试的检查点抑制剂本身并不是特别有效。尽管如此，药企还是在寻找下一种免疫疗法的经济前景诱惑下，推动它们进行昂贵的联合试验。按照沃尔乔克的说法，单药的作用非常重要。“我们所说的IO-IO组合，也就是把两个免疫检查点药物放在一起，一直没有给人留下深刻的印象。”然而，艾利森认为，其他检查点抑制剂尚未得到正确评估。“我们必须改变对测试的看法，”他补充道。他的实验室目前正在进行迭代式小规模试验，以帮助找出针对其他检查点的获益。艾利森还指出，一些免疫检查点似乎直到肿瘤细胞首次接触PD-1或CTLA-4药物时才会出现。BMS仍将免疫疗法视为支柱，正把组合疗法扩展到新兴药物类别，例如精准靶向放射疗法和化学疗法。BMS首席商务官亚当·伦科夫斯基（Adam Lenkowsky）表示：“这确实是从利用自身免疫系统对抗癌症开始的，这使我们能够产生持久、长期的生存影响。”勒夫表示：“组合疗法的开发自然变得非常复杂。除了LAG-3之外，所有这些工作最终一无所获。”不过，勒夫声称，癌症免疫疗法研究遵循着一种相当典型的模式。一般来说，药物开发以十年为一个周期，而在免疫疗法方面，“我们即将看到另一次进化，又一次重大变革”。隆伯格目前担任风险投资公司Canaan Partners的常驻高管。他承认，随着该领域的发展，一些Biotech可能会失去投资。不过整体上，他对免疫疗法也持乐观态度。“更老练的参与者将生存下来并发展壮大，因此人们将重新对免疫疗法产生兴趣。”隆伯格说。参考文献：
1.A decade of cancer immunotherapy: Keytruda, Opdivo and the drugs that changed oncology；BioPharma Dive3.杰克说药丨蠕虫引起癌症？诺奖委员会的一次乌龙；同写意
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