DeepMind又闷声放大招了！
今天，Google DeepMind宣布推出AlphaProteo，首个专为设计新型高强度蛋白质结合剂的AI模型。
简单来说，AlphaProteo设计的蛋白质结合剂能够做到：
1、比现有最佳方法高达 3-300 倍的结合亲和力
2、更高的设计成功率，成功率最高88％
3、设计针对不同靶点的结合剂，具有广泛性
4、有望将数年的实验室工作缩短至几周
值得注意的是，AlphaProteo成为DeepMind首个经过湿试验验证的AI蛋白质模型。
图源：Deepmind
经过湿试验验证，AlphaProteo 可以为多种靶蛋白产生新的蛋白质结合剂，包括与癌症和糖尿病并发症相关的 VEGF-A。这是 AI 工具首次能够成功为 VEGF-A 设计蛋白质结合剂。
众所周知，DeepMind从推出AlphaFold一代到三代，关注点一直都在模型和算法创新上，而此次署名中首次联合出现“蛋白质设计和湿实验团队”。
这或将意味着，DeepMind从蛋白质结构预测到蛋白质设计的重要迈进，同时具有落地性、可验证的AI蛋白质模型。
AI设计蛋白质结合剂
蛋白质结合剂（protein binder）通常被称为蛋白质配体结合剂，能够实现阻断癌症靶点、阻断病毒感染、调节免疫反应的作用。
而现代药物研发很大一部分都在于找出蛋白质的正确结合部位，并且找到与该点位结合的分子。
对于研发人员而言，开发的难点在于找到能够很好地与蛋白质结合的蛋白质结合剂。
传统蛋白质结合物的设计往往复杂且耗时，且需要反复实验，如果有AI工具能够快速帮助设计蛋白质结合剂，这将是革命性的突破。
DeepMind此次开发的AlphaProteo包括一个生成模型和一个过滤器。生成模型能够输出候选结合剂的结构和序列。过滤器则评估生成设计，预测其实验成功率。
AlphaProteo 使用来自蛋白质数据库 （PDB） 的大量蛋白质数据，以及经过AlphaFold预测过的超100亿个数据结构进行训练。
当给定靶分子的结构和该分子上的一组首选结合位点后，AlphaProteo 会生成一个候选蛋白，该蛋白在这些位置与靶标结合。
成功通过湿实验验证
AlphaProteo成功设计了多达7个靶标的蛋白结合剂。
包括两种病毒蛋白，BHRF1 和 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域；以及5种参与癌症、炎症和自身免疫性疾病的蛋白，SC2RBD、IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A 和 VEGF-A。
图：AlphaProteo根据7个靶蛋白成功生成的结合物的预测结构图。蓝色部分为湿实验中测试的结合物，黄色部分为蛋白质靶标，深黄色部分为预期结合区域。
针对这7个靶标，团队在实验中生成了在计算机中表现强烈结合的蛋白质，并测试其结合情况。
AlphaProteo 的性能表明，它可以大大减少涉及蛋白质结合剂的初始实验所需的时间，适用于广泛的应用。
图：蓝色和灰色条形图显示了与其他设计方法相比，AlphaProteo 对 7 种靶蛋白中每一种的体外输出的实验体外成功率。成果率越高，意味着需要实验测试的设计越少。
对于一个特定的靶标，病毒蛋白 BHRF1，在 DeepMind 湿实验室中测试时，显示88%的候选分子成功结合。
根据测试的靶标，AlphaProteo 结合剂的结合力平均是现有最佳设计方法的 10 倍。
对于另一个靶标 TrkA，AI设计的结合剂甚至比之前为该靶标设计的最佳蛋白质结合剂更坚固，这些结合剂已经经过了多轮实验优化。
图：蓝色和灰色条形图显示了与其他设计方法相比，AlphaProteo 对 7 种靶蛋白中每一种的体外输出的亲和力。
其次，通过冷冻电镜和X射线晶体学确认了设计的结合蛋白及其与目标蛋白复合物的结构，展示了原子级别的准确性。
甚至除了DeepMind自己的湿实验团队外，他们还邀请了学术界第三方研究团队来验证AI生成的蛋白质结合剂。
这些课题组包括弗朗西斯克里克研究所的 Peter Cherepanov、Katie Bentley 和 David LV Bauer ，他们更加深入地测试了蛋白质结合剂的生物物理功能。
结果发现，AlphaProteo 设计的蛋白质结合剂不仅具备高亲和力，还具有实际的生物功能，具备广泛的应用前景。
例如针对SC2RBD 结合剂被证明可以防止 SARS-CoV-2 及其一些变体感染细胞。
力押蛋白质设计开发，但仍有局限性
从AlphaFold再到AlphaProteo，我们可以看到DeepMind的关注度从蛋白质结构预测，转向了蛋白质设计。
在DeepMind看来，蛋白质设计是一项快速发展的技术，在推动科学发展方面具有巨大潜力，可以用于开发药物、生物传感器等。
DeepMind将继续改进这一系统，以解决未来更复杂的蛋白质设计问题。
此外，AlphaProteo仍然有其局限性，例如非常依赖蛋白质的晶体结构。所有设计的结合蛋白都是基于目标蛋白的晶体结构进行设计。
尽管AlphaProteo能够生成高亲和力的结合蛋白，但对于某些目标蛋白，可能仍需要进行进一步的实验优化才能达到最佳的应用效果。
DeepMind团队为该模型了撰写了一份论文，但其中涉及到模型方法细节非常少，甚至可以说是没有细节。
有科学家尖锐地指出：这并不是一份严谨的论文，而是一份广告。
还有研究者表示，此前已经有不少团队做出过类似的成果，例如David Baker实验室。
但无论如何，人们仍然对该AI+蛋白质设计模型感到非常兴奋，这将有利于加深人们对生物系统的理解，推动药物设计等领域的发展。
展望未来，DeepMind表示将加强和科学界的合作，同时经由DeepMind转化而来的公司Isomorphic Labs 探索其药物设计应用，并对未来充满期待。
