哮喘是一种异质性气道炎症疾病，患者伴有可变的气流受限。在我国，5%-7.1%的哮喘属于重度哮喘[1]。重度哮喘易反复发作，患者通常对糖皮质激素、支气管扩张剂、茶碱等药物反应不佳，给临床治疗带来挑战。

2024版全球哮喘防治创议（GINA）为重度哮喘的药物治疗提供了选择。GINA指南[2]建议经高剂量ICS联合LABA治疗后，症状仍持续的成人重度哮喘，在专科医师评估后，可增加阿奇霉素（0.5g，每周3次，疗程≥6个月）用于疾病控制。

需要注意的是，儿童重度哮喘服用3个月阿奇霉素（10mg/kg，每周3次）即可控制哮喘症状、减少急性发作[3]。目前缺乏长疗程（≥6个月）阿奇霉素用于儿童重度哮喘的研究，长疗程阿奇霉素对儿童的安全性未知，故GINA指南不推荐儿童重度哮喘长期服用阿奇霉素。因此，后文出现的重度哮喘，均指成人重度哮喘。

GINA指南为何推荐阿奇霉素用于重度哮喘？其药理作用机制有哪些？请看后文分析~


前沿研究怎么说？



2017年，发布在《柳叶刀》的AMAZES研究[4]为阿奇霉素用于重度哮喘治疗，提供了数据支持。该研究纳入420位经ICS和长效支气管扩张剂治疗后哮喘症状持续者，将其随机分为阿奇霉素组（213人；阿奇霉素0.5g，每周3次，疗程48周）、安慰剂组（207人），比较两组患者疗效和用药安全。最后发现，阿奇霉素组每人每年急性发作1.07次，95%CI 0.85–1.29，安慰剂组每人每年急性发作1.86次（1.54–2.18），发病率比0.59，95%CI 0.47–0.74，P<0.0001；两组患者中位无哮喘急性发作天数：阿奇霉素组344天、安慰剂组148天；如图1所示。

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图1-A 两组患者治疗期间发生哮喘中-重度急性发作；图1-B 两组患者每人每年急性发作次数和发病率比；图1-C 两组患者中位无哮喘急性发作天数

由此可见，阿奇霉素（0.5g，每周3次，疗程48周）可减少重度哮喘者急性发作事件。另外，阿奇霉素组与安慰剂组治疗期间均有腹泻，分别为34%、19%，P＝0.001。

今年4月，Thomas等人对AMAZES研究进行了事后分析[5]，研究通过不同临床缓解的定义，评估了个体在12个月后实现临床缓解的情况。研究显示，对比安慰剂组，阿奇霉素组实现临床缓解的比例更高。

AMAZES研究和GINA指南推荐重度哮喘者每周口服1.5g阿奇霉素，以缓解临床症状、降低急性发作风险。但是，有研究表明[6]低剂量的阿奇霉素（0.25g，每周3次，疗程48周）对部分重度哮喘同样有效，降低了哮喘急性发作的风险。由此可见，重度哮喘群体对阿奇霉素敏感性有差异，部分患者服用低于指南推荐剂量的阿奇霉素，即可获得满意疗效。


阿奇霉素治疗重度哮喘的作用机制



阿奇霉素具有抗炎、抗菌、免疫调节等药理作用，可减轻哮喘患者气道炎症和气道重塑，降低气道高反应性。具体机制如下。

1、抗炎：肿瘤坏死因子（TNF）失调与哮喘控制不佳有关，阿奇霉素可调节TNF通路，使肺泡巨噬细胞释放TNFα减少而发挥抗炎作用[7-8]。此外，阿奇霉素抑制肺泡巨噬细胞及T细胞分泌细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β等[9]，抑制气道炎症，并减轻哮喘患者气道高反应。

2、抗菌：呼吸道感染是重度哮喘急性发作原因之一，阿奇霉素对流感嗜血杆菌等病原菌有抗菌活性，可降低呼吸道感染和哮喘急性发作风险。因细菌可诱导TNF释放，阿奇霉素的抗菌作用可减少TNF产生，有利于减轻气道炎症。

3、免疫调节：阿奇霉素抑制辅助性T淋巴细胞1（Th1）和中性粒细胞气道炎症，调节T细胞功能，并上调糖皮质激素反应性标志物CST1、CPA3[10]；通过多个免疫调节途径缓解哮喘患者临床症状、降低急性发作风险。


阿奇霉素治疗期间注意事项



1.重度哮喘患者服用阿奇霉素前，应进行痰液检查，以除外非结核分枝杆菌（NTM）感染。

2.阿奇霉素可致患者心电图QT间期延长。对伴有先天性QT间期延长综合征或尖端扭转型室性心动过速的重度哮喘，不宜使用阿奇霉素。心电图正常的重度哮喘患者，需在阿奇霉素用药1月后复查心电图。

3.重度哮喘患者长疗程服用阿奇霉素，可致腹泻等胃肠道反应，通常症状轻微、患者可耐受。若患者使用阿奇霉素后出现严重腹泻，需立即停药并就医。

4.约5%重度哮喘者使用阿奇霉素治疗期间出现听力减退[11]，故患者服用阿奇霉素期间需加强听力监测，若出现听力下降，及时就医咨询。

5.长疗程使用阿奇霉素，可改变重度哮喘者口腔菌种及数量。重度哮喘者服用6个月的阿奇霉素，其口腔内唾液链球菌数量约增加5倍[12]，而乳杆菌及核梭杆菌数量显著下降；但患者口腔菌群改变是否影响预后，尚不明确，有待进一步研究。

6.对伴有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌气道定植的重度哮喘者，若长疗程使用阿奇霉素，呼吸道中耐大环内酯类细菌的检出率将上升。据AMAZES研究[4]，尽管阿奇霉素与耐大环内酯类细菌检出率增加存在相关性，但不具有统计学意义。现有研究无法评价阿奇霉素诱导细菌耐药性增加对重度哮喘者预后影响水平，亟需大样本、多中心的随机对照试验（RCT）予以阐述。
 
参考文献：

[1]中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会,中国哮喘联盟.重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）[J].中华医学杂志, 2024, 104(20): 1759-1789.

[2]Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2024.

[3]Ghimire J J,Jat K R,Sankar J.et al. Azithromycinfor Poorly Controlled Asthma in Children: A Randomized Controlled Trial. Chest 2022 161:6 (1456-1464)

[4]Gibson P G , Yang I A , Upham J W ,et al.Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J].Lancet, 2017, 390(10095).

[5]Thomas D, McDonald VM, Stevens S, et al. Effect of Azithromycin on Asthma Remission in Adults With Persistent Uncontrolled Asthma: A Secondary Analysis of a Randomized, Double-Anonymized, Placebo-Controlled Trial. Chest. 2024;166(2):262-270.

[6]Kumar A,Zaidi S,Fay N.et al. Efficacy ofazithromycin in a real worldsevere asthma cohort. European Respiratory Journal 2021 58:SUPPL 65

[7]Niessen NM, Gibson PG, Baines KJ, Barker D, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, Jenkins C, Peters MJ, Marks GB, Baraket M, Simpson JL, Fricker M. Sputum TNF markers are increased in neutrophilic and severe asthma and are reduced by azithromycin treatment. Allergy. 2021 Jul;76(7):2090-2101.

[8]Nguyen T H,Eyers F,Yang M.et al. Azithromycinmodulates viral-induced asthma exacerbation by targeting the innate immune response. European Respiratory Journal 2019 54 Supplement 63

[9]Shukla SD,Taylor SL,Gibson PG,et al. Add-onazithromycin reduces sputum cytokines in non-eosinophilic asthma: An AMAZES substudy. Thorax 2021 76:7 (733-736)

[10]Jabeen M F,Lason W, Mahdi M,et al.Single cell analysis reveals mechanisms of azithromycin and regulation of mucosal immunity in severe asthma. Thorax2023 78 (A2-A3)

[11]Ponnuswamy A,Ajay H,Gordon T.et al. Real-world study on the use of azithromycin in asthma:experience from a district teaching hospital. Chest2021 160:4 (A52)

[12]Lopes Dos Santos Santiago G,Brusselle G. et al.Influence of chronicazithromycin treatment on the composition of the oropharyngeal microbial community in patients with severe asthma. BMC Microbiology 2017 17:1 Article Number 109


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