TPD2024 靶向蛋白降解药物开发论坛

近年来，靶向蛋白降解 (Targeted Protein Degradation，TPD)作为新颖的诱导蛋白降解方式，已成为一种全新的药物发现策略，为小分子药物研发点燃了一把燎原之火。该技术利用细胞内天然存在的降解机制（UPS或ALP），通过调控致病靶蛋白的降解，有望突破传统药物研发的瓶颈，挑战那些难以成药靶点的问题，并为分子靶向治疗领域提供全新的化学工具和药物发现策略。这种新型的药物开发包括PROTAC、分子胶、LYTAC、ATTEC、AUTAC、AUTOTAC、DAC等多种类型，并在肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病以及病毒细菌感染等方面也显示出巨大前景。截至目前，已有数十种靶向蛋白降解剂进入临床阶段，且每年临床试验的数量以飞快的速度增长。虽然靶向蛋白降解技术发展迅猛，但也存在一些需要攻克解决的技术难题和挑战，如毒性、耐药性和有限的降解范围等。

有鉴于此，TPD2024靶向蛋白降解药物开发论坛将邀请并汇聚国内外学术研究机构与产业界的专家与科学家，旨在加强交流与合作创新，聚焦于新型靶向蛋白降解技术的研究与应用，新一代靶向蛋白降解药物的开发与探索，新型泛素连接酶的发现与应用，成药性研究等话题，加速产业化与市场化进程。

新型蛋白靶向降解技术NuTAC

-- 泛素连接酶种类超过600种，且调控异常复杂，为PROTAC成药性添加了许多不确定因素。

-- 我们发现目标蛋白通过可自由进入细胞的特异双配体小分子化合物结合于蛋白酶体底物受体亚基，而不需链接至任何泛素连接酶，即可被蛋白酶体特异降解。

-- 由于蛋白酶体广泛存在于所有细胞的细胞质和核中，直接结合蛋白酶体的非泛素依赖型PROTAC（NuTAC）技术应可降解细胞内所有的蛋白质。

新型抗肿瘤代谢抑制剂的开发及PROTAC技术的研究和应用

-- NUDT1是肿瘤治疗的潜在全新靶点

-- LC-1-40专一高效降解NUDT1

-- 模式动物上证实LC-1-40具有强效抗癌活性

“蛋白质敲除 （PKO）”技术的研发及应用

-- 蛋白质敲除技术开发于19世纪90年代末期，先于PROTAC 10个月发表，是TPD领域的开创性技术平台。

-- PKO 利用 SCF（Skp1、CUL1 和含 F-box 的底物受体）泛素化机制，指导原本稳定的细胞蛋白质的降解，而无需使用双功能的 PROTAC 分子或分子胶。

-- 人工设计的 βTrCP-BP 泛素连接酶在培养的哺乳动物细胞和小鼠模型中，有效地降解细胞蛋白。

-- PKO选择性地破坏经过翻译后修饰，或存在于特定亚细胞环境中的目标蛋白质亚群。

-- PKO在基因治疗/细胞治疗领域的潜在应用

Developing an oral, brain-penetrant, mutant-active degrader of ROS1 kinase for the treatment of ROS1+ non-small cell lung cancer

-- Achieved potency, selectivity, and oral bioavailability

-- Achieved intracranial activity

-- Overcome ROS1 on-target mutation resistance to approved ROS1 inhibitors

靶向EGFR的PROTAC作为新型非小细胞肺癌的治疗方式

针对肿瘤特异性突变的精准药物研发

癌症多为基因的失常驱动，如基因扩增，基因突变等等。传统的化疗以及靶向药物研发通常会由于对所有细胞的无差别的杀伤而产生毒副作用。针对肿瘤特异性蛋白的靶向药物具有更高的安全性和有效性，青煜医药以肿瘤特异性突变为靶标，建立了共价小分子和双特异性小分子技术平台，开发针对多种肿瘤特异性突变的小分子抑制剂及降解剂。

NAD+代谢调控及其靶向

-- NAD+代谢调控对于细胞生存和发挥功能至关重要；

-- 依赖限速酶NAMPT的补救途径承担了细胞内合成NAD+的主要职责；

-- 此外，NAMPT还可以分泌到细胞外，以类生长因子的形式促性癌细胞增殖；

-- 针对NAMPT开发的PROTAC降解剂可以同时降解胞内和胞外NAMPT，抑制肿瘤生长。

Drug the Undruggable: Degrader Discovery & Development

-- Introduction of target protein degradation

-- PROTAC Target selection 

-- Medichem considerations

-- Discovery of BTK Protac BGB-16673

抗肿瘤PROTAC药物研究

-- PROTAC蛋白降解技术的优势

-- 克服小分子抑制剂的耐药性

-- 靶向难成药的目标蛋白

-- 靶向蛋白的非酶活功能

开发新型药物模式Protac解决难成药性靶点问题

-- Protac蛋白降解技术与现有治疗手段的对比；

-- Protac的研发挑战；

-- 目前国内外竟争格局；

-- 多域产品简介；

-- 开发出50％生物利用度的Protac 分子；

-- 未来愿景。

靶向KRAS的ROTAC分子及其成药性研究

-- PROTAC背景介绍

-- PROTAC成药性障碍

-- 靶向KRAS PROTAC的分子及其成药性研究

蛋白降解双平台（GlueTacs®）驱动的肿瘤及免疫药物研发

-- 靶向蛋白降解领域正迎来前所未有的发展机遇

-- 标新生物GlueTacs®蛋白降解双平台指导分子胶与PROTAC理性设计与开发

-- 目前标新生物产品管线布局及GT919初步临床进展

新型分子胶的开发

-- 分子胶的优势

-- 靶向难成药靶点

-- 分子胶的临床前研究

分子胶降解剂的开发：机遇和挑战

-- 分子胶的偶然发现与机理揭示

-- 分子胶结构生物学与理性药物设计

-- 成功案例分享

-- 未来展望

Target-agnostic Approach for Molecular Glue Degrader Discovery

-- Demonstration of CRBN-based molecular glue and neosubstrate discovery workflow

-- Quantitative proteomics enabled the discovery of neosubstrates

-- Identification and validation of selective monovalent WEE1 degraders

新分子胶蛋白降解剂治疗实体肿瘤

-- GSPT1靶点受到MNC关注

-- 成功研发高选择性、高活性的口服GSPT1分子胶降解剂

-- 活性和安全性明显优于现有GSPT1分子胶降解剂

微型靶向蛋白降解剂在肿瘤治疗中的研究

-- 微型靶向蛋白降解剂的设计

-- 微型靶向蛋白降解剂的作用机制

-- 微型靶向蛋白降解剂的抗肿瘤效果

新型E3连接酶在PROTAC技术中的应用

-- 肿瘤组织特异E3连接酶在肿瘤组织中的特异性表达为开发新型PROTAC抗癌疗法提供了独特机会。

-- 基于肿瘤组织特异性E3的PROTAC能催化靶蛋白泛素化，随后被蛋白酶体识别并降解。

-- 体内外实验验证基于肿瘤组织特异性的PROTAC可降解靶蛋白，抑制肿瘤生长，且对正常组织无显著影响。

靶向细胞外/细胞膜双蛋白、多蛋白降解剂的研究开发

-- 靶向蛋白降解剂是新药研发领域最具创新性的方向之一，细胞外和膜蛋白占蛋白总数的40%左右。TPD在细胞外和膜上也大有作为,有望极大地扩展可成药蛋白靶点的范围.  

-- Carolyn Bertozzi 教授发明的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）技术能够有效靶向降解细胞外蛋白以及膜蛋白。

-- 靶向细胞外/细胞膜双蛋白、多蛋白降解剂的新治疗策略实现综合、协同、精准治疗恶性肿瘤等重大疾病，满足临床需求。

靶向蛋白降解药物开发平台DaTProD®与案例分享

-- 靶向蛋白降解药物开发平台DaTProD®简介；

-- 案例分享。

免疫相关蛋白降解调节剂的研发

-- CTLA4蛋白的小分子降解剂

-- CTLA4蛋白的小分子稳定剂

-- 肿瘤抗原降解的小分子抑制剂

基于核酸适配体的靶向蛋白降解平台及递送策略

-- 核酸适配体是一种有潜力的分子配体；

-- 基于核酸适配体的靶向蛋白降解平台为攻克“不可成药”蛋白提供了新的解决方案；

-- 基于核酸适配体的靶向蛋白降解剂递送策略

通用膜蛋白靶向降解技术

新兴的蛋白靶向降解嵌合体 (PROTAC)可以降解肿瘤相关蛋白，消除了发挥功能的蛋白主体，极大地拓展了潜在的药物靶点。传统的 PROTAC 分子专注于靶向细胞质蛋白质，而最近报道的 LYTACs，AbTAC和KineTAC等技术则通过抗体靶向抗原并通过与细胞表面受体的相互作用实现内吞和降解，然而肿瘤细胞异质性强的特点使得上述技术的应用有较大的局限性。我们开发了基于共价单域抗体的膜蛋白靶向降解技术。依靠邻近效应促进下的交联反应，嵌合体中的共价单域抗体与膜蛋白发生不可逆的交联反应，嵌合体中偶联的穿膜肽则促进复合物在溶酶体中的快速降解。体内外实验表明该降解嵌合体独特的工作方式使得其可以更为持久的阻断免疫检查点，展现出更好的抑制肿瘤生长的作用。在此基础上我们进一步开发了肿瘤原位激活降解的生物活性降解子(Pro-MPD)，展示了降解技术的广阔应用前景。

关键点：

1. 基于纳米抗体的膜蛋白降解子 

2. 穿膜肽修饰通用降解策略 

3. 降解子抗体前药

免费注册（限量）

标准注册

 参展及会议合作

（扫码报名参会）

（会议详情及合作联系）