癌症是一种系统性疾病，它是宿主基因/偶然事件/环境暴露等多种因素交互下的结果。
癌症是疾病相关死亡的主要原因之一，其发病率随年龄增长而增加，全世界每年有超过1900万人被确诊为癌症，接近1000万人死于癌症，占到了全球死亡人数的六分之一。根据中国国家癌症中心2024年发布的最新数据，2022年我国新发病例达到了482.47万，世标发病率为201.61/10万，癌症总死亡人数为257.42万，世标死亡率为96.47/10万，给患者的身体健康和社会经济发展造成了沉重负担。图1，中国人口不同肿瘤发病率
预计到2040年，全球每年的癌症负担将增加到超过2800万例，严重威胁人类社会健康福祉。因此，人们越来越关注肿瘤的尽早检测和治疗，通过这些手段将显着提高患者的生存率，同时减少治疗的侵入性、成本和副作用。而无论是检测还是治疗，我们都离不开对癌症起源的研究，只有了解了疾病的起因，我们才能更好的对癌症进行早起诊断，并进行个性化的精准治疗，以实现在未来十年内将癌症死亡率降低三分之一的目标。
癌症并不是随机分布在全身的，儿童恶性肿瘤主要起始于胚胎发生期间，主要在外胚层（例如脑肿瘤）和中胚层（例如血液恶性肿瘤）谱系中，并且肿瘤突变负荷相对较低。而超过一半的成年人会患上具有相对较高突变负担的癌症，并且在六十岁后几乎完全发生在上皮组织中。这一现象强烈表明，癌症不是一个随机过程，而是由发育和衰老组织中可重复的关键因素决定的。学界关于癌症的生物起源目前尚无定论，但已发展出一些广为接受的理论，并有相关的研究数据支持。主流的几种肿瘤起源理论包括体细胞突变理论、组织理论、噩运理论和基态理论（图2）。
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癌症的体细胞突变理论解释了癌症发病率随年龄增加而增加的观察结果。该理论首次提出于近 100 年前，它认为癌症发生在增殖细胞谱系中，这些细胞谱系在分裂分化生长的过程中获得了六到七个DNA突变，从而引发癌症。但某些观察结果并不符合这一理论，比如许多致癌物并不会导致DNA的损坏。因此，Soto和Sonnenschein提出了癌症组织理论，他们认为整个组织都是致癌物的目标，在致癌因素的刺激下，组织信号紊乱，细胞开始发生异常分裂增殖，最后演变成癌症。而最近提出的噩运理论和基态理论则是对前面两种理论的补充和拓展，噩运理论扩展了体细胞突变理论，提出自我更新的干细胞中的随机突变会产生恶性的、自我更新的子代细胞，从而引发癌症。通过将 69 个国家 423 个癌症登记处报告的 17 种人类癌症类型的发病率与相应宿主组织干细胞分裂率进行比较，作者计算出多达三分之二的致癌突变是由干细胞 DNA 复制时的随机突变导致的，而剩余的三分之一则被认为是由环境和遗传因素造成的。基态理论则结合了体细胞突变、组织和噩运理论的元素，认为每个因素都对癌症有重要贡献。该理论侧重于细胞的功能状态（即“基态”），同时强调外在因素和内在因素的融合以产生驱动癌症的细胞状态。不光内在的不利突变可能引发癌症，细胞外在的环境损伤也可能通过将细胞的基态改变为修复、增殖状态来增加癌症风险，比如携带致癌突变的静止成体干细胞很少发生转化，但在面对组织损伤被激活修复时很容易产生癌症。癌症风险因素包括细胞内在因素和外在因素，细胞内在因素是指产生于细胞内部并导致癌症发展的因素，包括细胞身份、表观基因组、DNA突变等。外在因素是指增加细胞恶性转化风险的重要因素，包括肿瘤微环境、感染和微生物、外源诱变剂等，了解这些因素对于癌症预防至关重要。细胞身份：人们普遍认为癌症是由处于“干性状态”的细胞群发生致癌突变导致的，但流行病学和功能研究表明，癌症不仅仅是干细胞随机突变的结果。不同的细胞对转化的敏感性并不相同，不同的组织是由不同的致癌突变转化的，即使是已分化的细胞也能够发生致癌突变引起肿瘤。总而言之，细胞身份是癌症风险的关键决定因素。表观基因组：表观基因组是癌症风险的主要决定因素，它在发育和衰老的组织中不断重塑，并影响细胞状态和癌症遗传易感性。事实上，发育调节因子的启动子高甲基化是体外转化细胞的显著特征，以此可以抑制或激活致癌/抑癌基因的表达，从而影响癌症的发生。
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DNA突变：是指DNA的碱基序列发生改变，在细胞增殖分化的过程中，DNA进行复制，期间可能产生错误并累积从而导致DNA突变。来自数千种人类癌症的大规模并行测序数据表明，肿瘤平均获得四到五个“驱动”突变，并且这种突变负担随着年龄的增长而增加。非同义突变通常被认为是疾病的“驱动因素”，但并不是所有非同义突变均导致癌症，例如眼睑皮肤组织内隐藏着大量的驱动突变，但却很少形成癌症。肿瘤微环境：肿瘤微环境（TME）是指肿瘤细胞周围的非癌细胞、血管、免疫细胞、基质和信号分子等组成的复杂环境，对癌症的起源、进展和治疗具有重要影响。TME中的细胞和分子通过分泌细胞因子、化学因子和酶类，改变基质和血管结构，促进癌细胞的生长、侵袭和转移。例如，与正常神经干细胞类似，脑肿瘤中的恶性干细胞占据血管周围的生态位，调节其功能并对它们的生存很重要同时，去除这些生态位可以直接抑制肿瘤生长，而保留他们则可以使脑癌干细胞对治疗产生抵抗。此外，TME还可以抑制免疫系统的抗肿瘤反应，增加癌细胞的耐药性。因此，研究TME对于理解癌症机制和开发新的治疗策略至关重要。
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感染和微生物组：长期以来，感染和侵入组织的微生物被视为癌症风险的重要外在决定因素。某些病毒、细菌和寄生虫能够引发慢性炎症，改变宿主细胞的基因组稳定性和免疫反应。例如，幽门螺杆菌感染与胃癌有关，人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌相关，乙型和丙型肝炎病毒（HBV和HCV）与肝癌相关。此外，共生微生物（统称为微生物群）也会影响癌症风险，肠道菌群的研究证明了这一点。例如，具核梭杆菌通过细菌粘附素 FadA 直接结合癌细胞，进而导致β-连环蛋白信号传导上调并促进促炎微环境，从而促进结直肠癌的发生。总之，这些微生物通过直接作用于细胞或间接通过引发慢性炎症，促进癌细胞的发生和发展。因此，预防和控制微生物感染对于降低癌症风险具有重要意义。诱变剂：是指能够引起基因突变的物质或因素。诱变剂包括化学物质（如某些化疗药物、烟草中的致癌物、工业化学品）、物理因素（如紫外线、X射线、放射性物质）和生物因素（如病毒感染），是癌症风险的重要外在决定因素。这些诱变剂通过引发DNA损伤和突变，促进癌细胞的形成和进展。暴露于不同诱变剂会导致特定的突变模式，能够用于预测特定癌症类型中的潜在致癌物。例如，UV辐射常导致皮肤癌相关的C>T突变，而APOBEC3家族酶引起的突变多见于乳腺癌。这些特征的分析有助于理解致癌机制和制定预防策略。与此同时，诱变剂对癌症风险的影响也与细胞基态有关。酒精代谢物乙醛会导致小鼠HSC中DNA损伤和染色体重排，之后通过DNA修复途径修复，并通过p53反应清除受损细胞，这一过程增大了DNA突变的风险。因此，干细胞的基因组稳定性、DNA修复和细胞死亡途径决定外在因素对癌症风险的最终影响程度。
要预防癌症或在其变得不可治愈前进行治疗，需全面了解增加癌症风险和扩散的内在和外在因素，这种理解有助于将癌症从一种普遍恐惧的疾病转变为可管理的非致命疾病。目前来看，细胞可塑性和干细胞自我更新机制可能是癌症病理生理学的关键因素，使癌症能够不受控制地传播，这也为我们提供了发现新诊断和治疗策略的机会。新证据表明，衰老上皮组织中突变干细胞数量增加，可能是为了维持组织健康。这表明我们需要更从更全面的地看待致癌突变，理解衰老器官在维持修复和避免癌变间的平衡。青少年干细胞相比成年干细胞对癌症更具抵抗力，这可能揭示了用以保护未成熟组织的潜在癌症抑制机制，如果这些机制能在衰老干细胞中恢复，将能显著提升肿瘤预防和治疗的效果。Ref:
Jassim, A., Rahrmann, E.P., Simons, B.D. et al. Cancers make their own luck: theories of cancer origins. Nat Rev Cancer 23, 710–724 (2023).
Zheng RS, Chen R, Han BF et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2024 Mar 23;46(3):221-231.
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https://gco.iarc.fr/today/en/fact-sheets-populations#countries
