▎追溯
2024年7月30日，Imunon公布IMNN-001一线治疗晚期卵巢癌二期临床OVATION 2的最新数据，在意向治疗人群 (ITT)中，相比于化疗组OS延长11.1个月，HR值为0.74，生存率提高了35%。结果一经公布，股价大涨178.99%。Imunon预计2025年一季度启动注册临床研究。
PFS主要终点支持转化为OS结果，相比于标准疗法，有三个月的PFS改善。在细分亚组中，实验组OS更为惊艳。
IMNN-001采用Imunon旗下专有的TheraPlas平台技术。TheraPlas平台技术是一种新型的非病毒递送系统。通过局部给药，将包裹表达IL-12 DNA质粒载体的纳米颗粒，递送并转染细胞，使得肿瘤局部持续分泌 IL-12 蛋白。IL-12 是最活跃的细胞因子之一，可通过诱导 T 淋巴细胞和自然杀伤细胞增殖来诱导强效的抗肿瘤作用。
关于白介素的临床研究曲折前进，尤其non-α偏向性IL-2接连失败后，导致研究者信心逐渐不足。IL-15超级激动剂的获批，一定程度上恢复了对白介素的一丝信心。
2024年4月22日，ImmunityBio开发的IL-15超级激动剂N-803获得FDA批准上市，用于与卡介苗联用治疗对卡介苗不响应且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），商品名为Anktiva。Anktiva由与IL-15受体α/IgG1 Fc融合蛋白结合的IL-15突变体（IL-15N72D）组成。特异性激活CD8+T细胞和NK细胞，同时避免刺激调节性T细胞（Treg）。与天然、非复合IL-15相比，因为具有Fc，Anktiva在患者体内具有更优的药代动力学特性，PK更长，抗肿瘤活性更优。此次获批基于QUILT-3.032试验，临床结果显示完全缓解率（CR）为71%，在获得完全缓解（CR）的患者中，62%的患者缓解持续时间（DOR）≥12个月；53%的患者缓解持续时间（DOR）≥24个月。
Anktiva一波三折，2022年5月申报上市，2023年5月，ImmunityBio收到了FDA关于 Anktiva （N-803）的完整回复函，与第三方合同生产商的验收有关，未达FDA要求，因此FDA拒绝其上市申请。时隔一年，终于获得批准上市。
需要注意的是，Anktiva注射方式是通过膀胱内滴注，某种形式上，这属于瘤内给药。更坦言的说，递送方式增强了细胞因子成药性。
而ImmunityBio进一步探索N-803在其它适应症上的可能。2024年4月25日，公布联合免疫治疗抑制剂的临床试验QUILT 3.055数据，该试验已完成，结果显示，对于二线和三线非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者（这些患者无论是否联合化疗，均对检查点抑制剂没有反应），中位总生存期几乎是标准化疗的两倍。在PD-L1 阴性和 PD-L1 阳性 NSCLC 患者均出现阳性结果。初步数据积极。
N-803本次为皮下注射。
具体的临床结果为：135 名患者（60% NSCLC）在同一检查点进展后接受检查点抑制剂和 N-803 的治疗，初步数据显示 CR 0%，PR 8%，疾病稳定 51%，进展 29%，反应不可评估 12%。所有亚组均出现 PR 或 SD。中位 PFS 为 3.9 个月（95% CI：2.6,5.0）。中位 OS 为 13.8 个月 (95% CI: 11.8, 16.3) 。N-803 耐受性良好，1-2 级常见 N-803 治疗相关不良事件 (TRAE) 为注射部位反应 (68%)、寒战 (32%) 疲劳 (26%)、发热 (26%)、流感样疾病 (14%)、恶心 (12%) 且无其他单个 AE > 10%。3 级 N-803 TRAE 为 12%，但没有单个 3 级 AE 大于 5%。（https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2596）
整体的响应率并不高。同时，现实的例子告诉我们，不同的免疫抑制剂会出现一定的交叉响应，即在一种免疫抑制剂耐药后，另一种免疫抑制剂会有一定的响应，这是发生在我身边的例子。目前尚不能确认这一单臂试验数据的可靠性。
要谨慎看待，还需要后续的临床试验结果的公布。当然，期待它有好的结果。
从以上数据来看，肿瘤内递送，会更有利于白介素发挥药效。但这可能会影响药物的推广和普及，最终影响药物的市场前景。
信达的IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)基于其理论，在肿瘤细胞内有一群肿瘤特异性T细胞（tumor-specific
T cells，TSTs）表达CD8，PD1，CD25，α-biased
IL-2突变体可以更有效地激活肿瘤特异性T细胞。TSTs高表达CD25，从而可以更好地接收到α-biased
IL-2的信号。同时在外周，"not-α"IL-2能够显著扩增外周T细胞，而α-biased
IL-2突变体则更偏向于扩增外周Treg细胞，从而减少IL-2带来的毒性作用。使得α-biased IL-2具有更优的抗肿瘤活性，且安全性更高。
从其专利和文章中分析，
IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)依赖于PD-1和CD25的激活。该项目负责人何开杰博士，也同样表达了该观点。
如果信达所述的机制是正确的，那么是否可以说IBI363实现了另一种形式的肿瘤特异性激活。
从目前的临床数据中展现出来的安全性和有效性，无不在显示着IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)可能会是一场新的药物革命。而且打破了以往的所有认知。
信达专利WO2023045977A1展示，做了几种类型的改造如以2149为代表的弱化IL-2Rβγ 的结合，不对IL-2Rα进行改造，另一个是以2214为代表的同时对IL-2Rα和IL-2Rβγ进行弱化改造。
改造后的PD1/IL2抗体融合蛋白，在一定程度都存在依赖PD1信号激活的特性。
无论IL2改造方向如何，PD1/IL2抗体融合蛋白均依赖PD1表达呈现更好的顺式激活效果。而信达的思路非常明确尽可能寻找窗口更大候选药物。
在后续动物实验中，信达主要就2214和2149展开主要研究。通过对于专利写作的分析，可以看出信达将2149定为候选。
在2149对比IL-2Rβγ偏向结合的抗体融合蛋白2061（来自罗氏IL2偏向性抗体融合蛋白，专利US20180326010A1）疗效和安全性的体内药效实验中，2149具有更高的安全性，能够给予更高的药物剂量，在2061给药组，20mg/kg，40mg/kg开始出现大量死亡，最高耐受剂量为10mg/kg，而2149具有更好的安全性，40mg/kg剂量组仍然耐受，在最,高耐受剂量下，2149给药组，7只小鼠中有3只小鼠肿瘤完全消退，而2061给药组仅有1只小鼠肿瘤完全消退。2149比2061药效更优，且更为安全，具有更高的治疗窗口。如下表。
专利中，没有给出2214和2149的直接药效对比，参考《nature cancer》文章中的数据，将IL-2Rβγ和IL-2Rα均做弱化处理的IL-2nα/N88D
药效要弱于α-biased IL-2。而2214的设计便是弱化IL-2Rβγ和IL-2Rα的结合，2149为α-biased IL-2设计。
专利也给出了可以对比的痕迹，比如同样在MC38-PD1人源化小鼠模型中，2149体现了更好的肿瘤消除作用。
IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)项目负责人何开杰博士给出了他的解释：“2214的药效要弱于2149，主要原因是2149为PD1加CD25双重拉动，活性更强”。
同时，信达对于成药性也做了很多摸索，比如对于73-83AA所处loop结构的优化，从而使得IBI363具有更好的成药性，稳定性，表达量和纯度均有很大提高。
罗氏也开发过α-biased IL-2融合蛋白（IL-2Rα-biased IL-2m (T3A,
N88D, C125A) IgG1-
fusion protein），而主要用于自免疾病的治疗，涉及的主要位点，信达也作为其改造组合的选择位点之一。当然其它α-biased IL-2融合蛋白开发的公司也有很多，改造位点也存在多样性。这些公司的思路跟罗氏一样均选择用于自免，信达是首家用于肿瘤，无疑是一种创举。
最终能够走出IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)这样的项目，信达内部研发团队完全是以实验数据为导向。对于候选药物的确定也有纠结，最终还是选择相信内部研究数据。这也是我在跟何开杰博士交流的过程中深切体会到的一点。
IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)若保持目前的数据，获批上市只是时间问题。当然，IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)最终的目标，肯定是超越K药。成为新一轮的药物研发浪潮的开始。
接下来重新回顾IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)部分临床数据。
IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)在3mg/kg剂量组，共15例受试者接受了至少一次基线后肿瘤评估，其中ORR达到46.7%, DCR 80.0%
在37例接受≥0.3mg/kg
IBI363的肺鳞癌受试者中（其中36例既往接受过PD-(L)1治疗,1例既往接受过TCE治疗），13例患者获得PR，ORR达到35.1%，DCR为75.7%。截止日期时，肺鳞癌的中位随访时间为5.7个月，中位PFS为5.5个月（95%
CI, 3.2-6.9），13例PR患者中有11例仍处于缓解状态。
37例既往接受过免疫治疗的黑色素瘤患者接受了≥1mg/kg IBI363治疗并至少接受了一次基线后肿瘤评估，11例患者获得了客观缓解，包括1例CR和10例PR，ORR和DCR分别为29.7%和73.0%。
安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是关节痛、贫血和甲状腺功能异常。三级或以上TRAE的总体发生率为23.9%，三级或以上免疫相关不良事件(irAE)的总体发生率为10.4%。3mg/kg
Q3W剂量组的38例受试者中，13.2%的患者发生了三级或以上TRAE，安全谱与总体人群类似，未发现新的安全性风险。
IBI363的数据是非常优异的，如果成功，将会引领下一代重磅药物的浪潮。同时，2024年7月30日，默沙东公布2024 Q2财报，Keytruda在2024年上半年的全球销售额达到142亿美元，全年销售额有望突破300亿美元，继续刷新全球药物年销售记录。无疑昭示着免疫治疗前景的广阔。
2024年7月29日，Compugen宣布FDA批准COM503的IND申请，用于治疗实体肿瘤。
COM503为一款白细胞介素-18结合蛋白（IL-18BP）靶向抗体。IL-18在几年前还是一个很热的话题，2020年6月24日，Nature杂志发表了耶鲁大学周挺博士（目前已回国）作为第一作者的研究文章：IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy，首次报道了IL-18的天然假受体IL-18BP作为一种新的可溶性的免疫检查点抑制了其抗肿瘤功能，并通过定向进化手段将IL-18改造成不结合假受体但保有信号传导功能的DR-18(decoy-resistant IL-18)，显示了良好的抗肿瘤效果。
IL-18作为一种存在于肿瘤微环境中的炎症小体诱导促炎细胞因子，能够自然激活抗肿瘤效应细胞，如T和NK细胞。但是内源性IL-18BP能以高亲和力与IL-18结合，进而自然阻断抗肿瘤信号传递。通过其预测计算发现能力，Compugen能够识别新的药物靶标和生物途径，用于开发新型的癌症免疫疗法。COM503是Compugen所开发的一种潜在“first-in-class”高亲和力抗体，它阻断IL-18BP与IL-18之间的相互作用，从而释放肿瘤微环境中天然的IL-18进而抑制癌症生长。
在机制上Compugen跟周挺博士所做的工程化改造的IL-18，有一定相似性。
COM503展现了不错的体外及体内效果。
并且有一个更好的治疗窗口。
如此看来，白介素领域仍大有可为。
