关键要点
WHO2024年发布的《全球流感疫苗市场研究报告》
背景和理由
2022年，根据免疫战略咨询专家组（SAGE）的建议，世卫组织更新了关于使用季节性流感疫苗的建议。更新后的建议指出，所有国家都应考虑实施季节性流感免疫规划，并应考虑以下接种目标群体:卫生工作者、有合并症和潜在疾病的个人、老年人和孕妇。各国可考虑为儿童等其他人群接种疫苗，并可根据当地情况确定优先群体。按照《2030年免疫议程》的要求，使用季节性流感疫苗有助于加强全生命周期免疫接种，并且是世卫组织《2019-2030年全球流感战略》所指出的应对流感大流行的关键组成部分。
在2019年新型冠状病毒大流行之后，人们更加关注流感大流行的应对，并预期季节性流感疫苗市场将发生变化，因此有必要更深入地了解市场动态，以支持全球、区域和国家决策。目前正在开发许多流感疫苗，这些疫苗可以比现有的季节性流感疫苗有所改良。现有和改良的季节性流感疫苗的影响和公共卫生价值将在世卫组织的《改进的流感疫苗的全部价值评估》中加以总结，并将有助于为今后关于流感疫苗政策和使用的决定提供信息。市场动态评估在这一评估中起着关键作用。本研究提供了对季节性流感疫苗供需的全球趋势和驱动因素的最新了解，以使所有国家、所有区域和收入群体能够公平获得季节性流感疫苗。
市场背景
指导流感疫苗使用的国家政策各不相同。截至2023年11月，123个(63%)国家通过世卫组织/联合国儿童基金会联合报告表报告实施了流感疫苗接种政策。这包括96个国家(85%)被世界银行列为高收入国家(HIC)或中高收入国家(UMIC)。在制定了政策的国家中，74个国家(60%)建议对世卫组织所有重点群体进行疫苗接种，41个国家(33%)报告其政策超出世卫组织的建议，覆盖了全体人口。相比之下，只有27个低收入（LIC）和中低收入国家（LMIC）(34%)提出了支持公共融资、采购或使用季节性流感疫苗的政策建议，突出表明季节性流感疫苗在不同收入群体中的使用不均衡，因此存在需求增长的机会。
这导致季节性流感疫苗消费高度集中。2022年，高收入国家和中等收入国家消费了全球季节性流感疫苗产量的97%，其中92%的消费量来自美洲区域、欧洲区域和西太平洋区域(图1)。疫苗使用也集中在五个国家，这五个国家的疫苗使用量占全球总量的55%。成人型QIV占全球季节性流感疫苗消费量的65%。改良的季节性流感疫苗的使用仍然有限，而且主要集中在高收入国家。
图1 WHO不同区域季节性流感疫苗总量统计，2019-2022
流感病毒的不断演变需要每两年重新更新疫苗中的流感毒株以匹配流行的流感病毒。为了应对流感传播的季节性，生产和接种疫苗的时间不同，以满足北半球和南半球的需求，导致供应和需求每半年循环一次。2022年，使用北半球流行的流感毒株生产的季节性流感疫苗占全球产量的64%，使用南半球流行的流感毒株生产的季节性流感疫苗占全球产量的20%，而同时使用北半球和南半球流行的流感毒株的国家使用的疫苗占全球产量的15%。自2012年以来，季节性流感疫苗由TIV中的两种甲型流感毒株和一种乙型流感毒株组成，QIV中增加了B/Yamagata毒株。两种最常见的季节性流感疫苗是:1)用鸡蛋或细胞培养物生产的灭活疫苗和2)减毒活疫苗(LAIV)，这两种疫苗分别占2022年季节性流感疫苗产量的98%和2%。
在全球范围内，流感疫苗主要由30家制造商生产，其中7家占全球供应量的85%以上，其余的主要服务于当地市场。批量生产商的总部所在地各不相同，但75%在欧洲和亚洲(图2)。2022年，产量最高的10家生产商中有7家已注册疫苗，并向10多个国家(范围10 - 72)提供疫苗。19家生产商向两个半球供应疫苗，10家仅供应北半球流行的流感毒株生产的疫苗，1家仅供应南半球流行的流感毒株生产的疫苗。截至2022年，16家生产商同时供应TIV和QIV, 5家仅供应TIV, 9家仅供应QIV。值得注意的是，6家制造商的生产能力得到了世卫组织技术转让倡议的支持。
图2 季节性流感疫苗生厂商总部所在地地图
市场上至少有122种季节性流感疫苗，由42家公司生产，其中12家公司只进行疫苗的罐装和加工。10家生产商生产的20种疫苗已通过世卫组织资格预认证。一些国家为特定目标群体使用改良疫苗，包括含有佐剂、抗原含量较高或用重组抗原制成的疫苗。现有疫苗中只有10%被认为是经过改良的，这些疫苗由四家大型生产商提供。
2023年9月，世卫组织建议指出，“不再有必要将B/ Yamagata抗原作为流感疫苗的组成部分，应尽一切努力尽快将其排除在外。”这一建议有可能改变目前的市场动态，因为预计QIV可能会逐步淘汰，恢复到专门使用TIV。国家监管机构和疫苗制造商将在实施世卫组织建议方面发挥关键作用。
全球需求（规划疫苗剂量需求）
根据各国季节性流感疫苗使用的历史采购数据和现有最新信息，编制了2023-2034年全球季节性流感疫苗需求预测。根据各国目前的国家流感疫苗接种政策和每个目标群体的疫苗接种覆盖率，制定了一个基本情景。该情景假设:(1)现有的国家流感疫苗接种政策建议将保持不变;(2)没有新的国家将采用和实施季节性流感疫苗接种规划;(3)在预测期内，目标群体的覆盖率保持不变。
在这种情况下，到2024年，全球季节性流感疫苗规划总量需求(PDR)将达到约8.5亿剂。这是由于包括中国在内的高产量国家在2022-2023年的政策变化而导致的历史消费量增加。在2024年至2034年期间，预计需求将缓慢增加，到这一时期结束时将达到约9.2亿剂，这是受到老年人口(世卫组织的重点群体之一)预测增长的推动。预计季节性流感疫苗的政策和在低收入和中低收入国家的使用不会扩大，PDR预计将继续集中在高收入国家和中高收入国家(到预测期结束时约为95%)。
为了评估季节性流感疫苗需求在不同规划和政策条件下的潜在演变，包括低收入国家和中低收入国家的使用增加，对不同的情景进行了建模(图3)。每个情景都建立在基本情景预测需求的基础上。
情景1：应对流感大流行-评估了所有国家卫生工作者季节性流感疫苗接种的影响;由于与季节性流感疫苗的现有剂量要求相比，卫生工作者人口规模较小，因此短期、中期和长期的PDR与基本情景相当。
情景2：全生命周期接种情景-评估了所有国家为孕妇接种流感疫苗规划的演变情况。支持这一变化所需的PDR略高于基本情景(每年约2000万剂)。
情景3：政策扩展情景-提供了对在高收入国家和中高收入国家扩大使用季节性流感疫苗的影响的深入了解，如果它们为除了在基本情景中接种疫苗的群体以外的所有世卫组织推荐的重点群体接种疫苗。这一情景导致在评估的情景中PDR增长第二，所需剂量在2029年稳定在约10亿剂。
情景4：全球优先接种疫苗群体情景-模拟了一种疫苗的可获得性，该疫苗符合世卫组织改良流感疫苗的首选产品特性(PPC)，其结果是所有国家都为世卫组织所有优先接种疫苗群体接种疫苗。这种情况将导致全球PDR长期增加约50%，达到每年约14亿剂。这种情况将导致全球PDR长期增加约50%，达到每年约14亿剂。
图3 2023-2034年全球流感疫苗需求预测情景
对许多国家来说，向世卫组织推荐的重点群体提供季节性流感疫苗是一项重大挑战，所有这些群体都不包含在儿童免疫规划工作中。建立和/或加强为成年人接种疫苗的可持续方法对于支持更多国家按照世卫组织的建议实施季节性流感疫苗接种至关重要。针对多种呼吸道病原体的联合疫苗也有可能通过简化规划要求和降低交付成本来支持增加季节性流感疫苗的使用。在资源匮乏的环境中，科学规划现有疫苗以及季节性流感疫苗在当地的注册也可能影响未来的采用决定。确保在相互竞争的优先事项中获得当地流感流行病学数据和资金，对于建立和/或扩大季节性流感疫苗接种规划是必要的。
全球供应(可供商业化使用的供应)
与制造商和专家的磋商以及对季节性流感疫苗公开信息的审查，为评估季节性流感疫苗当前和未来全球可用于商业化的供应(ASC)提供了基础。截至2023年11月，有29种季节性流感疫苗处于临床开发阶段，其中27种可视为改良疫苗(图4)。其中20种疫苗基于核酸(NA)技术，部分是单独的流感疫苗，部分是流感与其他呼吸道病原体结合的联合疫苗。佐剂疫苗、高剂量疫苗、具有创新递送系统的疫苗和重组疫苗代表了正在研发管线中的改进疫苗。被认为对流感病毒具有普遍和广泛保护作用的疫苗已被排除在外，因为在本研究涵盖的时间范围内，这些疫苗在市场上销售的可能性很低。
在正在研发的29种季节性流感疫苗中，有21种疫苗正在由9家新生产商开发，因此很有可能增加市场供应。其中两家负责开发12种管线疫苗。其余8种管线疫苗正在由现有季节性流感疫苗的4家生产商开发。现有季节性流感疫苗生产商新开发的疫苗将有可能取代目前生产的疫苗，因此不太可能增加ASC。
图4 按疫苗临床开发阶段和疫苗类型划分的季节性流感疫苗管线
基于核酸的疫苗占临床研发流感疫苗的69%。基于核酸的疫苗的潜在好处之一是它们能够相对较快地生产，从而有可能缩短毒株选择和疫苗接种之间的时间差，因此，从理论上讲，可以通过改善流行流感毒株与疫苗中所含毒株的匹配来提高其有效性。为了实现这种潜在的好处，全球的毒株选择系统需要修订。
截至2023年，ASC为12亿剂三价流感疫苗。一个基本情景模拟了当前生产商的ASC适度增加和管线疫苗的进入，结果长期ASC比当前ASC增加1.8倍。为了评估未来的一系列供应情况，我们开发了各种情景来模拟市场退出、现有制造商的产量增加以及管线产品以不同的速度进入市场的影响。
低情景模型：有限的市场退出。目前生产商的ASC增加很少，以及管线疫苗供应的有限成功导致短期内ASC减少1.6倍。
高情景模型：没有市场退出、现有生产商的ASC适度增加以及对管线疫苗临床开发进展持乐观态度。长期来看ASC将增加3倍，核算疫苗供应的加速可能导致ASC增加多达4倍。所有中期和长期服务成本的大幅增加只有在需求大幅增加的情况下才会实现，因此需要仔细协调和规划。
非常低情景模型：既发生可能性很低的最坏情况，假设目前的几个生产商退出市场，也会导致短期内ASC减少2倍;从长期来看，如果没有市场上剩余生产商或新市场进入者的ASC增加，ASC仍将低于基本情景中的当前ASC。
对于向两个半球供货并同时生产TIV疫苗和QIV疫苗的制造商，其ASC可根据每年提供的TIV或QIV以及北半球或南半球流感疫苗量的比例进行一定程度的调整。
供需平衡
对于季节性流感疫苗，在基本情景中，目前的ASC是足够的，并且超出了需求，这并不表明存在供需不平衡的风险。从中期和长期来看，在所有情况下，ASC都可能继续超过全球需求(图5)。除了较低的情景外，预计ASC将超过PDR。由于存在发生流感大流行的风险，季节性流感中过量的ASC可能有利于应对流感大流行。虽然ASC可能超过PDR，但如果低收入国家和中低收入国家出现大量需求，则需要制造商在这些国家注册疫苗，提供符合规划的疫苗，并以可持续的价格为它们提供便利。目前尚不清楚估计的ASC在多大程度上是可替代的，在多大程度上可供目前未使用疫苗的国家使用，并在流感传播季节之前立即获得(即在当地注册，可立即订购)。
图5 基本、低和高供应情景的供需平衡
价格
各国报告的季节性流感疫苗价格长期以来一直保持稳定，每种疫苗或采购方法之间没有明显的价格趋势(图6)。QIV和TIV疫苗占全球销量的80%以上，不同收入群体的价格差别也很明显，不同收入群体成人QIV和TIV疫苗的最高价格和最低价格分别有8倍和10倍的差异。在所有收入群体中，成人QIV价格的中位数始终高于成人TIV价格的中位数，最大的流感疫苗采购机构泛美卫生组织循环基金(PAHO RF)的差异较小。分层定价有助于支持在资源匮乏的环境中更广泛地获取和接受季节性流感疫苗。
数量似乎对价格没有影响，因为在高收入国家和中低收入国家购买的成人QIV的价格和数量之间没有明显的关联，并且从2019-2022年的时间框架来看，数据显示，数量较多的中高收入国家价格下降趋势较弱。对成人3价季节性流感疫苗的相同数据检查显示了类似的模式。这一发现表明，市场并不按照传统的经济供需动态运行。
很少有国家报告了改良季节性流感疫苗的定价情况，在进行分析时无法从有限的现有数据中得出结论。
图6 不同收入群体2019-2022年成人QIV和TIV价格
行动领域
为了保持和增加及时和负担得起的季节性流感疫苗获取，世卫组织将加强合作伙伴和利益攸关方的协调，以确保在复杂的流行病学、政策、监管、获取和提供生态系统内进行协调。具体而言，世卫组织将重点关注三个领域:
国家需求、政策和应用
世卫组织将支持会员国改进对目标群体和一般人群中流感疫苗接种覆盖率的监测，记录从成功的流感疫苗接种行动(例如泛美卫生组织)中吸取的经验教训，支持改善覆盖率，并指导会员国评估流感疫苗相对于其他疫苗的全部价值，并为有关流感疫苗政策和使用的战略权衡决策提供信息。
为获取现有疫苗营造有利环境
世卫组织将加强各利益攸关方之间的协调，以便从QIV成功过渡到TIV，包括监测和促进就会员国疫苗毒株需求的演变以及疫苗供需的演变进行积极沟通。
世卫组织将加强与产业界、监管机构和合作伙伴就未来疫苗毒株建议的流程进行透明沟通。
世卫组织和合作伙伴将评估各国对现有流感疫苗的产品偏好和支付意愿，包括区域生产努力的影响，以了解未来采用的可能性和潜在的供应需求。
为管线疫苗营造有利环境
世卫组织应积极监测流感疫苗临床研发管线，以评估进展情况和新疫苗成功进入市场的可能性，并创造有利的环境：
制定政策建议和指导，为国家产品选择提供信息(在选择越来越多的情况下)。
对半年度流感毒株选择的流程和时间表的潜在变化进行规划(即，对于生产工艺更快的新疫苗，毒株选择可能在更接近流感疫苗接种的时候进行)。
