VAV1

VAV1是Vav家族的一员，Vav家族是一组信号转导蛋白，是作为Rho亚家族GTP酶的磷酸化依赖性的GDP/GTP交换因子(GEF)和衔接子分子，在脊椎动物中，该家族由三个成员组成——Vav1、Vav2，Vav3。Vav1主要在人造血干细胞编码表达GEF，包括T细胞、B细胞、单核细胞、自然杀伤(NK)细胞、粒细胞和树突状细胞，而家族成员VAV2和VAV3更普遍地表达。然而，VAV1的多结构域结构对其激活和功能至关重要，不同的结构域调节VAV1 GEF依赖性和非依赖性活性以及随后的下游信号传导（图2）。

Vav1在人T细胞上的作用

关于VAV1的功能，研究者首先发现Vav1-/-小鼠具有严重的T细胞发育缺陷，其中包括胸腺和外周T细胞数量的显著减少，相反，Vav2–/–,Vav3–/–和Vav2–/–/3–/–的小鼠模型的T细胞发育是正常的，便可说明Vav1在T细胞发育中的关键作用；其次，Vav1对T/B细胞中的信号转导也有影响，例如：Vav1-/-CD4+Th细胞显示出IL-4的表达缺陷。此外通过CRISPR screening方法发现，VAV1在基因组中的缺失将会具体影响：

1、Jurkat细胞中TCR介导的活化，如影响一种经典的淋巴细胞活化标志物CD69的上调。

2、TCR介导的细胞因子分泌，如IL-2和IFN-γ。

3、TCR介导的细胞增殖。

综上，这些结果进一步验证了VAV1在TCR介导的活化和T细胞效应功能中的关键作用。

鸟苷酸交换因子非依赖性与依赖性功能

Vav1在GEF非依赖通路中作为支架蛋白发挥作用。因为从表达GEF失活的小鼠中分离淋巴结T细胞，在体外显示出正常的TCR介导的钙离子释放和NFAT通路的激活；相反，用保留GEF活性的VAV1 N末端截短突变体，去转染人Vav1缺陷型J.Vav1 T细胞，由于不能与磷脂酶C-γ（PLC γ）1相互作用，使得在体外显示出：不完全的Ca2+的释放、钙调蛋白的结合与NFAT通路的激活(图3）。

图3 VAV1在抗原受体信号中的作用

VAV1在GEF依赖通路中发挥催化作用（主要激活Rac GTPases）。发挥的功能包括肌动蛋白重组、F-肌动蛋白聚合、TCR聚集、整合素介导的细胞粘附激活、T细胞和抗原呈递细胞（APCs）之间的免疫突触形成，以及趋化因子介导的细胞迁移。VAV1还调节B细胞的细胞骨架重组(图4）。

 自身免疫病和慢性炎症疾病中的 VAV1

尽管 VAV1 在人类疾病中的确切作用仍有待临床验证，但多条证据表明 VAV1 与自身免疫性和慢性炎症性疾病有关，可以支持其作为潜在的候选治疗靶点。(图5）

图5 Vav1在类风湿性关节炎动物模型作用的已发表文献成果

 基于Vav1治疗方式的选择

那么哪种治疗方式可以靶向VAV1的表达或功能呢？其中基于硫唑嘌呤的活性，去设计更特异性的硫嘌呤类似物，可能为VAV1/Rac1途径阻断提供新的途径，但尚未在临床试验中进行测试；另一种新兴的模式是利用体内的泛素-蛋白酶体系统，去靶向VAV1蛋白降解。PROTAC降解剂需要能够通过不同的结合口袋同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶的部分，导致前者的泛素化及其随后从细胞中去除。虽然有效，但这种方式对缺乏明显结合口袋的蛋白质如VAV1提出了挑战。

或许分子胶降解剂（MGDs）可以有一战之力。分子胶降解剂可以与E3连接酶复合物的表面结合，并诱导泛素化进行降解的是口服小分子。Monte Rosa Therapeutics是一家临床阶段的生物技术公司，为肿瘤、自身免疫和炎症性疾病等领域患有严重疾病的患者开发高选择性MGD药物（图6）。

其靶向VAV1的产品：MRT-6160，在临床前有着非常不错的效果。研究表明，通过MGD靶向降解VAV1蛋白，可以调节T细胞和B细胞受体介导的活性，在体内和体外都可以显著降低细胞因子的分泌，而细胞因子又是维持自身免疫性疾病所必需的蛋白质。就在2024年8月19日Monte Rosa Therapeutics 宣布已完成MRT-6160 1期研究的首批参与者给药，预计将在2025年第一季度获得初步的药效学数据（图7）。

图7 新型、有效的靶向VAV1的分子胶降解剂——MRT-6160

结语

目前，自身免疫病和慢性炎症疾病的治疗选择仍然有限。许多药物基于阻断单一蛋白（例如，靶向TNF 或靶向IL-17A的药物）或信号通路（例如，JAK 抑制剂）而发挥作用，其疗效不足并有一定的副作用。一种药物，能够同时阻断几种促炎介质，必然是未来的发展方向，Vav1有可能突破治疗自身免疫和慢性炎症性疾病吗？

另外，所有具有免疫调节能力的药物都有增加感染的风险，尤其是存在某些风险因素（高龄和吸烟）的情况下，任何一个靶点的发展都不是一帆风顺的，只有时间会告诉我们答案。