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作者｜YY

一年多来，FDA 一直没有批准新的抗体偶联药物。
据统计，目前超过80款ADC候选药物处于Ⅲ期临床。
与其他疗法相比，ADC的开发风险更小，除了治疗广泛的肿瘤靶点（包括乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌和食道癌）。
众多的ADC管线中，有几家公司寻求差异性突破，我们一起来看看。

  01  

王牌ADC销售势头放缓
阿斯利康在其具有超过50亿美元峰值销售资产中，非常依赖他们与第一三共共同开发的ADC产品Enhertu。然而这款产品第二季度销售势头增长的放缓却为他们带来一丝隐忧。
2024年第二季度财报显示，AZ和第一三共的Enhertu销售额合计达到8.93亿美元，环比增长仅为1.6%（图1）。虽然Enhertu在今年4月份获得了FDA针对HER2阳性实体瘤的批准，但这一成就尚未在销售业绩上得以体现。
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图1. Enhertu 2024年前两季度销售额对比。

尽管销售增长放缓，但阿斯利康仍然对Enhertu在今年下半年回复强劲增长持有很高的信心。展望未来，阿斯利康预计Enhertu 2025年将在一线HER2阳性乳腺癌试验（DESTINY-Breast09）、以及在高风险、HER2阳性早期乳腺癌术前新辅助治疗（DESTINY-Breast11）中读数。除了Enhertu之外，阿斯利康和第一三共正在等待FDA对其第二款ADC的决定，即TROP2定向的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）治疗非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。该应用面临一些不确定性，因为其TROPION-Lung01试验未能在更广泛的人群（包括鳞状瘤患者）中达到总生存期的统计学意义。Dato-DXd被阿斯利康视为潜在峰值销售额能够冲上50亿美元的管线资产之一。
Enhertu是阿斯利康预计全球销售额可能超过50亿美元的六种资产之一。除了在阿斯利康和第一三共各自的业务中充当关键角色之外，Enhertu的表现还可以作为ADC前景预测的行业晴雨表。Enhertu是Evaluate Pharma预测的峰值销售额排名版前50名中唯一一款ADC产品（第16位）。预计其103亿美元的峰值销售额将在2028年。2014-2023年间，Enhertu一共创造了54亿美元的销售额。到2028年，Enhertu的累计销售额有望超过420亿美元。

  02  

艾伯维管线ADC资产受到热捧
根据ZoomRx的一项最新调查，艾伯维的ADC药物候选物telisotuzumab-vedotin（Teliso-V）可能将成为2025年最热门的上市肿瘤学产品。
艾伯维在去年年底已经公布了Teliso-V在非小细胞肺癌（NSCLC）中的2期数据。从这些数据透露出来的前景来看，艾伯维有可能选在今年第三季度递交加速批准申请，并在2025年将这款产品推向市场。肿瘤学领域对Teliso-V保持着非常高的关注度和期待。
根据ZoomRx的调查结果，55% 的肿瘤学家知道 Teliso-V，有近四分之一的肿瘤学家将该候选药物评为正在开发中的三款最令人兴奋的肿瘤学产品。除此之外，将近三分之一的肿瘤学家认为Teliso-V将成为游戏规则改变者（game changer），近四分之一的受访医生表示，如果Teliso-V上市，他们将选择开具其处方。
Teliso-V是一种first-in-class的c-Met蛋白定向ADC，靶向c-Met过表达肿瘤患者。C-Met是一种受体酪氨酸激酶，在包括NSCLC在内的许多实体瘤中过表达。目前尚无专门针对c-Met过表达NSCLC患者的癌症疗法获得批准。去年公布的单臂2期LUMINOSITY试验的顶线结果显示，在c-Met 高度和中度表达的患者中，总体缓解率分别为35%和23%。此外，其他终点也显示出有意义的临床结果，包括中位缓解持续时间（9个月和7.2个月）和中位总生存期（14.6个月和14.2个月）（图2）。
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图2. II期LUMINOSITY中接受1.9mg/kg 的Teliso-V 的c-Met 蛋白过表达、非鳞状 EGFR-野生型 NSCLC 患者的 PFS 和 （A） OS（B）数据。（图片来源：Jounal of Clinical Oncology）

  03  

Genmab ：新型接头技术开发

 

丹麦公司Genmab是ADC领域的重要领袖之一。2021年，Genmab与Seagen共同开发的ADC Tivdak就已经获得了转移性宫颈癌的加速批准，并于今年四月获得了FDA的全面批准。根据3期数据显示，与化疗相比，其生存率提高了30%。
Genmab今年还通过18亿美元收购了ProfoundBio，进一步开拓ADC产品开发。这笔交易使得ProfoundBio的ADC平台与Genmab的抗体疗法和专有技术平台相结合，并且为Genmab的管道注入了多项资产，包括处于II期临床的ADC资产Rina-S。
Rina-S用于治疗卵巢癌和其他表达FRa的肿瘤。Genmab认为这款资产的特别之处在于其改进的接头技术，这将赋予其相对于Elahere等直接竞争对手更高的安全性（Elahere带有多项眼部毒性的黑框警告，包括一些严重的眼部毒性）。Rina-S是第二代ADC，具有可切割的亲水接头。从目前的数据来看，Rina-S没有发现眼部毒性的问题。

 

  04  

Sutro Biopharma：多项ADC突破
Sutro Biopharma的主要资产luvelta也可能成为卵巢癌领域的风云药物。Sturo主要针对低至中等FRa表达水平的患者进行ADC疗法的开发。2021年luvelta赢得了快速通道资格认定，目前正处于卵巢癌的后期开发阶段。
除了卵巢癌之外，Sutro还看到了包括非小细胞肺癌和其他实体瘤在内的适应症方面的广泛潜力。其CEO Bill Newell认为，Sutro在开发ADC资产的策略方面与大多数传统ADC开发商并不相同，他们采用的是“均质分子”的路线，这样可以改进药物，使其对更多患者更有益，毒性更小。Sutro没有透露luvelta的具体申请时间计划，但如果它进入市场，将针对卵巢癌中的表达FRa的患者群体，这一患者群体的数量将是Elahere的两倍多。
Sutro与Ipsen达成了一项价值9亿美元交易，开发针对实体瘤的ADC项目。此前他们还于Astellas Pharma合作，推进免疫刺激 ADC （iADC）疗法的开发。iADC是一种潜在的突破性方法，可以将两种不同的药物直接递送至肿瘤靶点，这样不仅可以杀死肿瘤细胞，还可以局部引发对患者特定肿瘤细胞的免疫反应。

  05  

Tubulis ：首款ADC进入临床
Tubulis在开发ADC产品的策略中将重点放在了新一代载荷开发。
Tubulis今年完成了1.388 亿美元的B2 轮融资，用以开发一系列独特匹配的ADC药物，这些产品具有定制适应症的靶向分子和有效载荷组合，完成了主要候选药物TUB-040和TUB-030的临床概念验证。TUB-040 靶向肿瘤抗原 Napi2b，这是卵巢癌和肺腺癌中明确表征的靶点，而 TUB-030 靶向 5T4，是一种经常在实体瘤中过表达的抗原。Tubulis已经开始了TUB-040的首个针对卵巢癌和肺腺癌的1/2a期临床试验，包括剂量递增和剂量优化队列。
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图3. TBU-040接头结构示意图。（图片来源：Tubulis）

TUB-040由靶向 Napi2b 的 IgG1 抗体组成，该抗体通过Tubulis开发的 P5 偶联技术的可裂解接头系统连接到拓扑异构酶 I 抑制剂 Exatecan （图3），均相 DAR 为 8。P5偶联基于半胱氨酸选择性偶联的新型化学反应，可优化ADC的裂解和选择性释放。临床前药代动力学分析表明，TUB-040能有效地将其载荷输送到肿瘤，同时减少脱靶毒性。TUB-040已经获得了FDA授予的快速通道认证。

  06  

不断成长中的ADC

 

ADC管线呈现一片“江山代有新药出”的景象。
ADC近几年一直是医药领域并购交易的核心内容之一。2023 年，辉瑞公司为 Seagen 支付了 430 亿美元，艾伯维为 ADC 先驱 ImmunoGen 支付了100多亿美元，默沙东向第一三共支付了 40 亿美元的预付款（可能高达 220 亿美元），以获得后者的三个 ADC 的授权。2024年，强生20亿美元现金收购Ambrx Pharma，罗氏则与MediLink Therapeutics达成授权协议。根据Evaluate Pharma的数据，2023年以ADC为重点的并购和合作活动的总价值接近1000亿美元，是2022年类似交易价值的三倍多，是2019年交易总额的九倍。
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图4. ADC历史销售额以及未来预测销售额。（数据和图片来源：Evaluate Pharma）

从销售额角度来看，ADC的领军药物Enhertu的峰值销售额有望冲上100亿美元。整个ADC的销售总量估计将在2028年接近300亿美元，彼时的ADC将不仅是并购交易的核心资产，也将成长为以肿瘤学为核心的关键药物模态。（图4）。

图片 主要参考文献 

AbbVie Announces Positive Topline Results from Phase 2 LUMINOSITY Trial Evaluating Telisotuzumab-Vedotin (Teliso-V) for Patients with Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AbbVie Press Release. 29. 11. 2023.

 

Taylor, N. P. AbbVie ADC tops oncologist ranking of most exciting cancer candidates. Fierce Pharma. 26. 07. 2024.

 

Liu, A. Enhertu stalls as AstraZeneca, Daiichi navigate 'harder yards' for ADC star. Fiercepharma. 25. 07. 2024.

 

Tubulis Receives FDA Fast Track Designation for Antibody-Drug Conjugate Candidate TUB-040 in Platinum-resistant Ovarian Cancer. Tubulis Press Release. 27. 06. 2024.

 

Tubulis Doses First Patient in Phase I/IIa Trial Investigating ADC Candidate TUB-040 in Ovarian Cancer and Lung Adenocarcinoma. Tubulis Press Release. 20. 06. 2024.

 

Parrish, M. Up-and-comers look for an edge in the bustling ADC field. Pharma Voice. 28. 06. 2024.

 

Horinouchi, H. et al. Phase 2 study of telisotuzumab vedotin (Teliso-V) monotherapy in patients with previously untreated MET-amplified locally advanced/metastatic non-squamous non-small cell lung cancer (NSQ NSCLC). 2024. 00:1-12. https://doi.org/10.1200/JCO.24.00720

 

Evaluating Antibody Drug Conjugates. Evaluate Pharma. Retrieved on 05. 08. 2024.