《柳叶刀-发现科学》（The Lancet Discovery Science）是一组开放获取学术期刊，包括柳叶刀旗下eBioMedicine, Part of The Lancet Discovery Science和eClinicalMedicine, Part of The Lancet Discovery Science，涉及的领域包括基础医学研究、转化医学研究、临床研究和卫生系统研究。这组期刊发表重要的初期研究，有助于研究人员和临床医生发现可能改善全世界人们健康和福祉的新机会。柳叶刀特别推出eBioMedicine精选论文合辑，分享给读者。
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论文精选
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肿瘤特异性激活肿瘤-血液转运可在小鼠模型中提高血液肿瘤标志物的诊断准确性
在早期阶段诊断癌症对于其治疗至关重要。血液肿瘤标志物是实现这一目标的最佳选择之一。然而，血液肿瘤标志物的准确性可能受到多种因素影响，如标志物在非肿瘤部位同时生成、肿瘤中个体差异表达以及小肿瘤产生量太低等。肿瘤归巢肽iRGD可以靶向肿瘤血管，并随后通过结合神经纤毛蛋白-1受体在肿瘤中引起共给物质的外渗。目前尚不清楚iRGD诱导的肿瘤血管运输是否也可以反向作用并诱导具有诊断意义的肿瘤标志物运输，导致其在血液中的浓度发生变化。在本研究中，作者在几种肝细胞癌和慢性肝病小鼠模型中研究了iRGD给药前后肿瘤来源的肿瘤标志物甲胎蛋白的血液水平。结果显示，iRGD在肝细胞癌小鼠中诱导了快速的肿瘤-血液运输，但对因慢性肝病产生的非肿瘤性甲胎蛋白没有影响。他们发现iRGD诱导的甲胎蛋白肿瘤-血液运输依赖于神经纤毛蛋白-1和甲胎蛋白在肿瘤与血液之间的浓度梯度。此外，iRGD也可在小肿瘤和甲胎蛋白基础血液水平正常的动物模型中发挥作用。iRGD还在肝细胞癌小鼠中诱导了分泌蛋白autotaxin的肿瘤-血液运输，以及在前列腺癌小鼠中诱导了前列腺特异性抗原（PSA）的肿瘤-血液运输。这表明iRGD诱导的运输可能不限于经典的肿瘤标志物，并超出肝癌范围。此研究显示iRGD以肿瘤特异性方式引起肿瘤来源物质从肿瘤向血液的运输，可能提高肿瘤血液标志物在肝细胞癌及其他可能癌症早期阶段的诊断准确性。
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拷贝数变异对中国汉族精神分裂症患者抗精神病药物治疗反应的贡献
精神分裂症患者的治疗反应在个体之间存在显著差异，约有25%的患者表现出良好的反应。常见的基因变异对抗精神病药物治疗反应的影响较小。相比之下，拷贝数变异可以对抗精神病药物的反应产生重大影响，但人们对其作用的理解仍然有限。在本研究中，作者利用中国抗精神病药物药理基因组学联盟的数据研究了抗精神病药物治疗反应与常见基因变异之间的关联。他们发现总体拷贝数变异损失增加与抗精神病药物疗效差相关，尤其是与突触通路和外来物代谢通路相关的基因。他们确定了7个与抗精神病药物治疗效果相关的罕见拷贝数变异位点，这些位点是G蛋白偶联受体活性或药物代谢与抗精神病药物反应之间的调节因子。这些位点的拷贝数变异对抗精神病药物疗效的影响比常见基因变异更大。本文章的研究结果表明，拷贝数变异对抗精神病药物的反应有显著影响，药理基因组学可以指导精神分裂症的个体化治疗。在这些结果能够转化为临床实践之前，需要在更大样本和不同人群中进行更多研究。
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儿童对新冠病毒的T细胞混合免疫：一项纵向研究
随着能够逃避疫苗引发的中和抗体的病毒变种的出现，接种新冠疫苗人群中出现突破性感染或再感染新冠病毒的风险增加。接种疫苗后的感染会引发一种被定义为“混合免疫”的免疫谱，这与更好的新型冠状病毒肺炎保护相关。虽然混合免疫的特征在成人中已被广泛研究，但在同样易于再感染的儿童中，这一特征缺乏全面的了解。本研究中，作者显示，突破性感染增强了接种BNT162b2疫苗的儿童针对刺突蛋白的适应性免疫，并扩展了他们针对新冠病毒其他蛋白的抗原特异性T细胞库。此外，BNT162b2在儿童中诱导的Th1和IL-10特征与成人不同，并在突破性感染后持续存在。此研究表明，先前的疫苗接种并不会限制随后的新冠病毒感染导致的细胞免疫能力的增强和多样化。儿童中观察到的混合免疫特性类似于成人，并与对后续新冠病毒感染更强和持久的保护相关。
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发现一种用于治疗前列腺癌的肽类靶向p300的蛋白水解靶向嵌合体药物
前列腺癌是男性死亡的第二大原因。雄激素剥夺疗法是前列腺癌的主要标准治疗方法。然而，雄激素受体共激活因子激活雄激素受体信号通路是导致去势抵抗的主要原因之一。在这些共激活因子中，E1A相关蛋白p300由于在多种癌症相关基因中的关键调控作用而受到广泛关注。鉴于其在前列腺癌中的作用及其作为治疗靶点的潜力，p300成为了一个重要研究领域。在本研究中，作者介绍了一种靶向p300 CH1结构域的肽类蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）药物。该药物能够诱导p300的降解。与之前的p300 PROTAC药物不同，此药物利用E3泛素蛋白连接酶Mdm2作为E3酶，不仅促进了p300的降解，还促进了肿瘤抑制因子p53的释放，从而增强了癌症治疗的效果。作者在体外的多种细胞系中证明了此药物的有效性，包括雄激素受体阳性、去势抵抗性前列腺癌和神经内分泌前列腺癌细胞系。此外，此药物在雄激素受体阳性（CWR22Rv1）和雄激素受体阴性（PC-3）异种移植模型中表现出显著的疗效。最后，作者还证明了该药物的生物安全性。这些结果表明，此药物在前列腺癌治疗中具有巨大潜力，可以作为一种新型的治疗策略。
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通过调节肿瘤力学微环境提高纳米颗粒的抗肿瘤效力
纳米颗粒在通过高渗透长滞留效应实现肿瘤靶向递送药物方面展示了巨大的潜力。然而，肿瘤的力学微环境，如致密的细胞外基质、高肿瘤硬度和高固体应力，导致仅有0.7%的给药剂量积累在实体肿瘤中，从而限制了纳米颗粒的治疗效果。此外，肿瘤的力学微环境还可以调控肿瘤细胞的干性，促进肿瘤侵袭和转移，并降低治疗效果。在本综述中，作者首先介绍了检测肿瘤力学微环境的方法。然后，总结了调节力学微环境的策略，包括通过物理、化学和生物方法消除致密的细胞外基质，破坏细胞外基质的形成，耗竭或抑制癌症相关成纤维细胞等。最后，作者进一步讨论了在临床应用中增强纳米药物治疗效果的力学调节策略的前景和挑战。这篇综述可能为纳米颗粒在临床环境中的合理设计和应用提供指导。END
Cover image by Artwork by La Robotte - Valérie Blémy Chauffour
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