停药不停效！吴一龙、杨学宁团队：肺癌患者停药20个月未复发！

对于需要接受长期治疗的患者，若病情达到临床完全缓解或病情长期稳定，能不能不用药？这是临床医生和患者都非常关注的问题。

既往在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗慢性髓性白血病的研究中，有研究人员发现适当终止治疗可以减轻药物相关毒性，改善患者生活质量，延缓耐药的发生，这种策略临床称为“药物假期”。但后续有随机对照研究指出，实体瘤治疗采用药物假期策略，虽然不影响患者总生存期，但停用TKI可能导致疾病快速进展。导致研究结果差异的原因之一在于缺少可靠的指标，来评估患者从药物假期中的获益和风险。

近日，广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授和杨学宁教授团队在JAMA Oncology发表重要研究成果，通过创新性ctDNA结果为依据而开展的适应性降阶治疗策略，至少75%驱动基因突变患者可以从药物假期治疗策略中获益，且23.3%的患者中位时间为19.2个月的随访期间未复发，平均推迟耐药9个月。

截图来源：JAMA Oncology

这是一项前瞻性非随机试验。研究纳入EGFR、ALK或ROS1基因突变的不可手术ⅢA、ⅢB或Ⅳ期成人肺癌患者60例。所有患者均经过TKI靶向治疗和局部治疗（LCT），若治疗后影像学检查未发现病灶，达到完全缓解，ctDNA或癌胚抗原（CEA）均为阴性，则停止治疗。中断治疗期间，患者每6周接受一次检查，每3个月进行一次随访，若期间发现患者病情进展，或ctDNA/CEA结果为阳性，则重新开始治疗3个月，然后再做检查，如果达到上述停药标准，则再次停止治疗。

中位随访时间为19.2个月。主要治疗终点为无进展生存期（PFS），研究结果显示，研究结束时，共有47%（27/60）的患者发生疾病进展，中位PFS为18.4个月，12个月和24个月PFS率分别为67.7%和40.2%。中位停止治疗时间为9.1个月，无一例患者在停止治疗期间死亡。更具体的说，患者会存在三种情况：

• 情况1[A组，23.3%（14/60）]：长期无指标阳性，持续停止治疗。中位PFS未达到，中位停止治疗时间为20.3个月；

• 情况2[（B组，51.7%（31/60）]：ctDNA/CEA结果为阳性，需要重新开始治疗。中位PFS为20.2个月，中位停止治疗2次，中位停止治疗时间为8.8个月

• 情况3[（C组，25%（15/60）]：疾病进展，ctDNA/CEA结果为阳性或阴性，需要重新开始治疗。中位PFS为5.5个月。

▲所有患者和不同组患者PFS（图片来源：参考文献[1]）

研究人员使用TTNT来评价TKI的实际治疗时间，可简单理解为患者当前使用靶向药的持续时间。结果发现，从首次停止治疗开始的中位TTNT为29.3个月，即12例患者在29.3个月后才会因为耐药而接受下一线治疗。分别有92.2%和74.1%的患者在1年后和2年后才会进入下一线治疗。中位总生存期（OS）尚不成熟。

此外，研究人员还观察了停止治疗后再次接受TKI治疗的客观缓解率。如前所述，共有27例发生疾病进展的患者，研究人员对其中24例在停止治疗期间首次出现疾病进展的患者，在重新接受TKI治疗后评估了客观缓解率（ORR），发现12例患者达到完全缓解（CR）、11例患者达到部分缓解（PR）、1例患者病情稳定。

安全性方面，常见的1~2级不良反应为皮疹、甲沟炎和心律失常。未发生3级及以上不良事件。

文章表示，在针对驱动基因突变的NSCLC患者治疗方面，这是研究人员所知的“首个”证实可通过ctDNA来指导降阶TKI策略的研究，该策略对于局部治疗后晚期NSCLC患者实现完全缓解是可行的。

参考资料

[1] Dong S, Wang Z, Zhang J, et al. Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non−Small Cell Lung Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online June 13, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.1779