肝纤维化（LF）是一个关键的病理与生理过程，它在慢性肝病向肝硬化演变的路径中具有举足轻重的地位。在多种致病因素的共同作用下，细胞外基质（ECM）在肝脏组织内发生了异常且过度的累积。慢性肝病的多种诱因均有可能触发这一进程，进而导致肝纤维化的发生。LF的发病机制复杂，其中涉及造血干细胞的激活及其后续对ECM的分泌作用，这一过程显著加速了LF的进展。然而，鉴于其机制的复杂性，当前医学界尚缺乏针对肝纤维化具有特异性且高效的治疗手段。
秦皮的核心活性物质为秦皮甲素（Esculin），该成分在医疗、食品、保健以及化妆品等多个领域展现出了广泛的应用前景。从药理活性角度来看，Esculin表现出显著的多样性，包括但不限于抗炎、抗氧化、抗肿瘤以及抗菌等特性。然而，截至目前，尚未有文献报道将Esculin应用于LF的治疗之中，这一现状提示了未来研究在该领域的潜在探索空间。
近日，一篇名为“Esculin inhibits hepatic stellate cell activation and CCl4-induced liver fibrosis by activating the Nrf2/GPX4 signaling pathway”的文章探究了秦皮的主要成分Esculin对肝纤维化的相关保护作用。
图1 论文首页
Esculin可减轻小鼠模型中CCl4引起的肝损伤的症状
该研究采用腹腔注射CCl4的方法诱导LF小鼠模型，并随后应用SMT和Esculin进行干预治疗（图2A）。结果显示，相较于对照小鼠，经CCl4诱导的小鼠展现出了显著的体重下降现象，而接受Esculin和SMT治疗的小鼠群体，其体重下降的趋势得到了显著的缓解（图2B-C）。此外，模型组小鼠的肝脏形态呈现粗糙、色泽发黄，并伴有明显的纤维沉积，同时肝脏系数也显著上升（图2D-E）。但在接受Esculin（80mg/kg）和SMT治疗后，小鼠的肝脏沉积现象明显减少，肝脏系数亦显著降低，且肝脏颜色恢复为红色，更接近正常状态。
图2 Esculin对CCI4诱导的小鼠肝损伤的改善作用
Esculin可改善CCl4诱导的小鼠肝纤维化
此外，肝组织病理学检查揭示了对照组小鼠肝组织结构的完整性及胞浆的均匀分布，而CCl4诱导的模型组小鼠则表现出明显的脂质空泡形成和炎症细胞浸润。通过天狼星红和Masson三色染色技术，研究进一步确认了模型组肝组织中存在显著的胶原蛋白和纤维沉积增多现象。免疫组化分析则显示，CCl4诱导后，肝组织中α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和I型胶原的表达显著增加，这进一步印证了纤维化的发生。
图3 Esculin对CCI4诱导的小鼠肝纤维化的改善作用
Esculin激活Nrf2/GPX4信号通路，增强抗氧化能力，降低炎症水平
图4 Esculin对CCI4治疗小鼠炎症和氧化应激诱导的铁死亡的影响
该研究揭示了Esculin能够通过激活Nrf2/GPX4信号通路，进而对LF产生显著的改善效果。此外，研究还进一步确认了Nrf2作为Esculin发挥治疗作用的关键靶点，预示着Esculin在未来有潜力被开发成为一种针对LF的治疗药物。
Xu S, Chen Y, Miao J, Li Y, Liu J, Zhang J, Liang J, Chen S, Hou S. Esculin inhibits hepatic stellate cell activation and CCl4-induced liver fibrosis by activating the Nrf2/GPX4 signaling pathway. Phytomedicine. 2024 Jun;128:155465. doi: 10.1016/j.phymed.2024.155465. Epub 2024 Feb 17
