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引言
抗体-药物偶联物（Antibody−drug conjugates, ADCs）想必大家已不陌生，作为20世纪中叶的突破性发现，ADCs将具有靶向作用的单克隆抗体（mAbs）与细胞毒性药物结合，强强联手，减少了药物对健康组织和细胞的损害，实现了癌症的精准、高效治疗（图1）。目前，在ADCs的基础上，研究人员进一步扩展了靶向偶联药物的概念和类型，研发出肽-药物偶联物（peptide−drug conjugates, PDCs），作为ADCs的革命性替代品。

 

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图1  ADCs的作用机制

 

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正文
我们先来复习一下ADCs的结构——mAbs、细胞毒性载荷和连接子。mAbs通过与肿瘤细胞表面的特定抗原结合，将细胞毒性药物精确递送至病变部位。连接子在连接抗体和药物的过程中发挥关键作用，而细胞毒性载荷则负责杀死癌细胞。顾名思义，PDCs则是将Antibody替换为Peptide，其余结构与ADCs类似（图2）。

 

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图2  PDCs的作用机制

 

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PDCs相比其前辈ADCs，到底具有哪些区别及优势呢？

 

1. 靶向分子不同
ADCs：使用单克隆抗体（mAbs）作为靶向分子，这些抗体能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原。

 

PDCs：使用肽作为靶向分子，这些肽通常较短（3-14个氨基酸），能够识别并结合肿瘤细胞表面的受体或抗原。

 

2. 分子量和渗透性
 ADCs：由于抗体的分子量较大（约150 kDa），其在肿瘤组织中的渗透性相对较低，但它们通常具有较长的血液循环时间和较高的稳定性。

 

PDCs：肽的分子量较小（2-20 kDa），这使得它们能够更容易地穿透肿瘤基质并被肿瘤细胞摄取，但它们的血液循环时间可能较短。

 

3. 免疫原性和毒性
ADCs：尽管通过人源化可以减少抗体引发免疫反应的几率，但是抗体包括其代谢产物都具有免疫原性。

 

 PDCs：肽通常具有较低的免疫原性，产生的代谢产物也较少引起毒性反应。

 

4. 药物载荷和释放机制
 ADCs：药物载荷通过连接子与抗体相连，连接子可以是可裂解的或不可裂解的，以控制药物在细胞内的释放。

 

 PDCs：肽与药物载荷的连接通常更灵活，连接子的设计需要考虑肽的稳定性和药物释放的效率。

 

5. 合成和修饰的复杂性
ADCs：抗体的合成和修饰较为复杂，需要精确的化学和生物学技术来确保抗体的特异性和稳定性。

 

PDCs：肽的合成相对简单，易于通过固相肽合成等技术进行生产和修饰。

 

6. 药物设计和优化
ADCs：在设计ADCs时，需要考虑抗体的亲和力、连接子的稳定性和药物载荷的毒性。此外，还需要优化药物-抗体比率（DAR）以平衡疗效和毒性。

 

 PDCs：在设计PDCs时，重点在于肽的靶向性和穿透能力，以及连接子的可裂解性。药物-肽比率（DPR）也是一个重要的考量因素。

 

7. 药物抗性问题
ADCs：可能会遇到药物抗性问题，如肿瘤细胞通过上调P-糖蛋白（P-gp）等机制来排除药物。

 

 PDCs：由于肽的多样性和灵活性，PDCs可能在克服药物抗性方面具有优势，但这也取决于具体的肽和药物载荷的设计。

 

8. 临床应用和开发：
 ADCs：已有多种ADCs获得批准用于临床治疗，如治疗乳腺癌、淋巴瘤等，具有丰富的临床数据和经验。

 

PDCs：尽管PDCs在临床应用中还相对较新，但它们在某些类型的癌症治疗中显示出潜力，如多发性骨髓瘤和胰腺癌。

 

目前已经上市的PDCs：
  • Lutathera (Lutetium-177-DOTATATE)：

     

  • 肽：Octreotate

     

  • 连接子类型：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）

     

  • 细胞毒性载荷：Lutetium-177（放射性同位素）

     

  • 靶点：生长抑素受体（SSTR）

     

  • 适应症：胰腺神经内分泌肿瘤

     

  • Melflufen (Flufenamide)：

     

  • 肽：Flufenamide

     

  • 连接子类型：酰胺

     

  • 细胞毒性载荷：Melphalan（烷化剂）

     

  • 靶点：DNA

     

  • 适应症：多发性骨髓瘤

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另外，还有一些PDCs正处于临床研究阶段（如表1）。
表1 上市和处于临床研究的PDCs图片
尽管PDCs具有许多优点，但在临床使用中仍存在循环不稳定和快速肾脏清除等问题。随着研究的深入，预计未来将有更多的PDCs进入临床应用，为癌症治疗提供更多选择。

 

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在未来，ADCs和PDCs如何创新发展？
图片图3  ADC和PDC的可能创新方向

 

为了进一步提高靶向药物的疗效和安全性，研究人员正在探索多种创新策略。例如，开发双特异性抗体或肽，这些分子能够同时结合癌细胞表面的两个不同位点或受体，从而提高药物的内化效率和减少对正常细胞的毒性。

 

此外，研究人员还在探索抗体的人源化和位点特异性偶联技术，以减少抗体的免疫原性并提高药物的稳定性和疗效。组合疗法也是克服药物抗性的重要策略之一，通过将不同机制的药物组合在一起，可以减少癌细胞对单一药物的抗性。

 

在连接子的设计方面，研究人员正在开发多功能连接子，这些连接子不仅能够控制药物的释放，还可以包含报告基团（如荧光团或放射性同位素）以便于药物追踪，或包含能够触发特定生物反应的基团。

 

纳米药物递送系统在肿瘤治疗中的重要性日益增加，它们不仅可以提高药物的稳定性和靶向性，还可以改善药物的药代动力学和药效学特性。将PDCs与纳米药物递送系统结合，可以保护PDCs中的肽和药物，减少其在血液循环中的降解，从而提高其生物稳定性。

 

最后，人工智能（AI）在新型ADCs和PDCs的开发中也发挥着重要作用。AI算法可以帮助设计新的载荷、连接子和靶向配体，通过预测它们的选择性和生物活性来优化药物设计。AI还可以模拟药物分子在生理条件下的行为，预测它们的稳定性和聚集倾向。

 

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结语
总之，尽管ADCs和PDCs在临床应用中仍面临许多挑战，但随着分子生物学、药学等相关学科的快速发展，研究人员已经提出了许多有吸引力的解决方案。未来，结构更精细、疗效更好的靶向偶联药物将有望在临床上得到更广泛的应用，为癌症患者提供更多有效的治疗选择。

 

参考文献

 

[1]Zhang B, Wang M, Sun L, et al. Recent Advances in Targeted Cancer Therapy: Are PDCs the Next Generation of ADCs?. J Med Chem. Published online July 9, 2024.

 

[2]Nguyen, T. D.; Bordeau, B. M.; Balthasar, J. P. Mechanisms of ADC toxicity and strategies to increase ADC tolerability. Cancers 2023, 15 (3), 713.

 

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[4]Fu, C.; Yu, L.; Miao, Y.; Liu, X.; Yu, Z.; Wei, M. Peptide-drug conjugates (PDCs): a novel trend of research and development on targeted therapy, hype or hope? Acta Pharm. Sin. B 2023, 13 (2), 498−516.

 

[5]Gong, L.; Zhao, H.; Liu, Y.; Wu, H.; Liu, C.; Chang, S.; Chen, L.; Jin, M.; Wang, Q.; Gao, Z.; et al. Research advances in peptide-drug conjugates. Acta Pharm. Sin. B 2023, 13 (9), 3659−3677.

 

[6]Heh, E.; Allen, J.; Ramirez, F.; Lovasz, D.; Fernandez, L.; Hogg, T.; Riva, H.; Holland, N.; Chacon, J. Peptide drug conjugates and their role in cancer therapy. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24 (1), 829.