Nature重磅：抗衰老新靶点，可延长寿命25%！抗衰的“终极奥义”是抗炎？
2024年9月11日
衰老不仅是医学研究的热点领域，也饱受国自然的青睐。近十年来，衰老相关的研究数量涨了近3倍，足以见得这个领域的火热程度。事实上，衰老是人类慢性疾病的最大危险因素，而细胞衰老是机体衰老及各种衰老相关疾病发生发展的重要诱因。如果能够“逆转”细胞衰老，是不是能实现“长生不老”呢？近日，来自新加坡国立大学的研究人员发现，敲除IL-11基因或使用抗IL-11抗体可以显著延长衰老小鼠的寿命和健康状况，使其健康寿命延长近25%，从而提高了人类获得类似益处的可能性。他们发现，该研究题为“Inhibition of IL-11 signalling extends
mammalian healthspan and lifespan”，发表在Nature杂志。ERK、AMPK和mTORC1是长寿研究的关键途径，而炎症是其中一个重要的标志。本篇研究了IL-6家族的促炎细胞因子IL-11，是否对年龄相关疾病和寿命有负面影响。随着小鼠年龄的增长，IL-11在细胞类型和组织中上调，以调节ERK-AMPK-mTORC1轴，从而调节细胞、组织和组织水平的衰老病理；相反，缺失IL-11可以防止代谢下降、多发病率和老年虚弱。对75周龄的小鼠施用抗IL-11 25周，可改善新陈代谢和肌肉功能，减少衰老生物标志物和性别间的虚弱。在寿命研究中，IL-11的基因缺失使两性小鼠的寿命平均延长了24.9%。此外，从75周龄开始用抗IL-11治疗直至死亡，雄性和雌性小鼠的中位寿命分别延长了22.5%和25%。这些结果共同证明，促炎因子IL-11在哺乳动物健康寿命和寿命中的作用。研究人员认为，目前处于纤维化肺病早期临床试验的抗IL-11治疗可能为确定IL-11抑制对老年人衰老病理的影响提供了转化机会。研究人员测定了小鼠在衰老过程中肝脏、内脏性腺白色脂肪组织 (vWAT) 和骨骼肌 (腓肠肌) 中的 IL-11 表达情况，结果显示：所有组织中 IL-11 均呈进行性上调。随着年龄的增长，肝脏和肌肉中ERK–p90RSK逐渐激活、LKB1–AMPK失活以及mTOR–p70S6K激活，这些组成了IL-11信号传导模块。在两岁IL-11-EGFP小鼠中，IL-11在实质细胞中明显存在，并且也在组织的基质细胞、上皮细胞和内皮细胞以及骨骼肌的神经中可见。为了进一步探索老年小鼠组织中 IL-11 上调与 ERK–mTOR 活化之间的关系，作者研究了十周龄和两岁的Il11ra1−/−小鼠以及野生型同窝仔对照。结果发现，老年野生型小鼠表现出磷酸化 (p)-ERK 和 p-p90RSK 增加、p-LKB1 增加导致 p-AMPK 降低，以及 p-mTOR、p-p70S6K 和 p-S6RP 水平增加。老年野生型小鼠组织中典型衰老标志物 p16 Inka4和 p21 Waf1/Cip1的水平升高。与野生型同窝对照相比，两岁Il11ra1−/−小鼠体重较轻，雌性Il11ra1−/−小鼠脂肪量减少、瘦肉量增加。作者评估了肝脏和腓肠肌中的端粒长度和线粒体 DNA (mtDNA) 拷贝数（与生物年龄相关的生物标志物），发现这些表型在老年 Il11ra1−/−小鼠的组织中显著保留。老年雌性Il11−/−小鼠体重和脂肪量较低，体重保持不变；虚弱评分低于老年野生型小鼠，且体温略有升高。较低的虚弱评分主要是由于震颤、毛色褪色、步态障碍和前庭功能障碍的改善。此外，老年野生型雌性小鼠的端粒长度和肝脏、骨骼肌和 vWAT 中的 mtDNA 含量减少，而这些影响因Il11缺失而减弱。老年雄性Il11−/−小鼠的体型、体重、脂肪量、瘦肉量和虚弱评分（由震颤、皮毛状况和毛发脱落引起）的有害变化得到缓解，体温略有升高。研究人员给老年小鼠施用了中和 IL-11 抗体 (X203) 或 IgG 对照，并研究了健康寿命指数。与对照组相比，从 75 周龄到 100 周龄接受X203治疗的小鼠体重逐渐减轻，以脂肪质量指数降低为特征。研究开始时，各实验组的葡萄糖代谢受损都很明显，而接受 X203 治疗的小鼠的葡萄糖代谢受损有所改善，而 IgG 没有影响，各实验组的虚弱评分略有增加。抗体给药六周后，在代谢笼中对小鼠进行研究。接受 X203 治疗的小鼠的 RER 高于接受 IgG 治疗的小鼠，但低于一群年轻小鼠，这表明 X203 减缓了与年龄相关的代谢不灵活性。X203 的给药与更高的核心温度和增加的食物摄入量有关，而研究组之间的运动活动水平和粪便热量密度相似。对实验组中老年小鼠 vWAT、骨骼肌和肝脏的纤维化进行了量化，结果显示接受 X203 治疗的小鼠器官组织纤维化得到逆转。在健康寿命实验的同时，研究人员对雄性和雌性Il11−/−小鼠以及野生型同窝仔对照进行了寿命研究，观察它们直到发现它们死亡或在垂死时被安乐死。汇总分析表明，Il11−/−小鼠的寿命明显长于野生型对照。性别特异性分析显示，雌性小鼠的寿命显著延长，雄性小鼠也同样如此。抑制IL-11，可延长雄性和雌性小鼠的寿命。寿命延长的程度尚待完全确定，但目前的数据表明，晚年给予抗 IL-11 疗法可使两性的中位寿命延长20%以上。分别通过曲美替尼、雷帕霉素或二甲双胍抑制ERK或mTOR或激活AMPK可延长模型生物的寿命，因此有些专家提倡将此类药物用于人类。然而，这些药物具有靶向和脱靶毒性，以及对健康寿命和炎症的不同影响，有时甚至是有害的影响。本研究数据表明，抗IL-11疗法具有令人放心的安全性，目前正在针对纤维炎症疾病进行早期临床试验，是一种可能可转化为延长人类健康寿命和寿命的方法。来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07701-9#Sec12
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