引言
近一个月来，流感样病例新冠病毒阳性率从第23周（6月3日-6月9日）的6.2%小幅波动上升至第26周（6月24日-6月30日）的7.2%1，且主要流行株为JN.1系列变异株，其似乎正在助长夏日的感染浪潮。除了国内，美国新冠病例也在近日激增，主要流行株为KP.2、KP.3和LB.1，而这三种变异株均为JN.1后代，其中LB.1正在快速增长，比KP.2和KP.3更具免疫逃逸和传染性2。此外，有部分新冠患者在发病一年后症状仍未缓解，表现为咳嗽、疲劳、呼吸困难等症状，即存在“长新冠”，加之夏季这一波小浪潮，这不得不让我们担忧“长新冠”或者新一波疫情是否即将到来。因此，有效防治尤为重要。
3CL抑制剂“后起之秀”---阿泰特韦片/利托那韦片
指南指出，长新冠综合征的高危因素包括高龄、肥胖、合并基础疾病、急性期病情严重和感染初期较多临床症状，此类患者进行早期抗新冠病毒治疗可以减少长新冠综合征的发生3。而小分子抑制剂能有效干预和阻断 SARS-CoV-2 的复制和传播4，针对病毒复制周期的小分子抑制剂是我国推荐的针对SARS-CoV-2病毒的主要抗病毒治疗方案之一。3CLpro切割位点在冠状病毒中高度“保守”，不容易出现导致靶向3CL药物疗效降低的突变5，因此，3CL抑制剂是理想的口服抗SARS-CoV-2病毒药物，其中具有代表性的是最先上市的Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦，以下简称P药）以及上市不久的阿泰特韦片／利托那韦片（泰中定®）。
阿泰特韦片／利托那韦片（泰中定®）是由国家药物监督管理局于2023年11月23日附条件批准上市的小分子抗病毒药物，其活性成分阿泰特韦可以抑制新冠病毒3CLpro，使其无法加工多蛋白前体，从而阻止病毒复制6。利托那韦则是CYP3A抑制剂，抑制CYP3A介导的阿泰特韦代谢，从而提升其血药浓度，增加患者全身暴露7。
那这个3CL抑制剂“后起之秀”与“前辈”P药相比，有哪些优势呢？
阿泰特韦片/利托那韦片vs P药：化学结构优化
阿泰特韦片／利托那韦片（GST-HG171）在化合物筛选阶段，将奈玛特韦对接到GC376与SARS CoV-2 Mpro 的共晶体结构中，并证实了对接模型与已发表的奈玛特韦共晶体结构高度一致，之后通过合理设计与病毒蛋白酶活性域相互作用的关键位置，选择性地合成和研究肽模拟化合物。此外，通过比较对应的GST-HG171和奈玛特韦共晶体结构，以及对P1、P2、P3分子位点的多轮实验探索、结构合成和性质表征进行对比，最终确定了GST-HG171为最优势结构。
阿泰特韦片／利托那韦片除了化学结构上的优势，其在剂量和价格上同样更具性价比。
阿泰特韦片/利托那韦片vs P药：剂量、价格优势强势凸显，更具性价比
与P药相比，阿泰特韦片／利托那韦片仅需每12小时口服一次，连续服用5天即可，单次用药剂量更小4。用“最小剂量”即可达到治疗效果，可见阿泰特韦片／利托那韦片能够实现“事半功倍”。
此外，P药作为曾经的“天价”药，经历过价格调整后目前仍处于高位，为1890元/盒。阿泰特韦片／利托那韦首发报价为498元/盒/疗程，远低于P药。因此，与P药相比，阿泰特韦片／利托那韦在剂量和价格上均具有显著优势。
那在疗效和安全性方面，阿泰特韦片／利托那韦是否仍不落下风呢？
阿泰特韦片／利托那韦兼具疗效和安全性，“以不变应万变”
当前新冠流行株为JN.1变异株，在传播方面JN.1与XBB变异株差异不明显，且世卫组织报告显示，含有XBB 1.5成分的疫苗/药物仍对其有免疫交叉保护作用。因此，针对此次小浪潮，阿泰特韦片／利托那韦因其广谱抗病毒能力仍可有效应对。
肺部暴露量高
对于抗病毒药物而言，其在靶器官（如肺部）的药物浓度与抗病毒活性密切相关。临床前研究显示，阿泰特韦口服给药后，血浆暴露量与奈玛特韦相当，但其肺部暴露量显著高于奈玛特韦（图1），表明与P药相比，阿泰特韦片／利托那韦片抑制病毒复制，减轻肺部炎症和损伤的效果更好，具有更强的抗病毒作用。
图1 两组血浆和肺部暴露量对比
抗病毒活性高
据临床前研究显示，阿泰特韦片／利托那韦片表现出了广谱的抗新冠病毒活性，对新冠病毒原始毒株、贝塔、德尔塔、奥密克戎变异株的感染细胞模型显示出良好的抗病毒活性，比P药高7-10倍。对奥密克戎BA.5变异株的抑制活性优于P药 5 倍。
具有广谱抗病毒作用，临床疗效显著
在中国人群中进行的III期临床研究证实了阿泰特韦片／利托那韦片的临床疗效。该研究纳入患者感染的新冠病毒毒株分型广泛，包括 Omicron BA.5.2、BF.7、XBB、XBB.1、XBB1.16、XBB1.5、XBB1.9、XBB.1.9.1。结果显示，与安慰剂相比，阿泰特韦片／利托那韦片显著缩短11种临床症状首次达到持续恢复时间2天；阿泰特韦片／利托那韦片治疗后第5天病毒载量下降幅度更大，与安慰剂相比下降幅度高达1.75 log copies/mL；接受阿泰特韦片／利托那韦片治疗患者的核酸转阴时间较安慰剂组缩短2天。表明，阿泰特韦片／利托那韦片具有广谱抗病毒作用，可有效加快临床症状缓解、降低病毒载量、缩短核酸转阴时间，可给新冠感染患者带来广泛获益。
安全性良好
阿泰特韦片／利托那韦片治疗后，患者未见特异性不良事件，不良事件发生率与安慰剂组相当。常见不良反应为血脂异常（21.1%和14.3%），包括高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症（图2），其中绝大多数为1级或2级，大多可自行恢复。无严重或导致死亡的不良反应。表明，阿泰特韦片／利托那韦片安全性良好。
图2 两组常见不良反应发生情况
总结
3CL抑制剂是理想的口服抗SARS-CoV-2病毒药物。阿泰特韦片／利托那韦片与P药相比，单次用药剂量更小，价格更低，肺部暴露量及抗病毒活性更高。此外，阿泰特韦片／利托那韦片还具有广谱抗病毒作用，临床疗效显著，安全性良好，且有效期长达18个月，备药更便捷，可有效应对JN.1变异株带来的感染浪潮，为更多新冠患者带来广泛获益。
参考文献
