引言




慢性阻塞性肺疾病 （COPD） 是全球公共卫生领域的重大挑战，具有高发病率且死亡率逐年上升。因其病理机制复杂，管理和治疗难度较大。尽管当前已有一系列常规治疗手段，如支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素 （ICS），但并非所有患者都对这些药物产生有效反应。


近年来，个体化治疗的概念逐渐兴起，研究表明，不同患者对药物的反应存在显著差异，因此，区分应答者与非应答者并制定个体化治疗方案变得尤为重要。在第34届欧洲呼吸学会（ERS 2024）年会上，来自西班牙巴塞罗那的知名肺病学专家Marc Miravitlles博士深入探讨了COPD患者的应答者与非应答者概念，并阐述了如何基于此框架优化临床决策。本篇文章总结了Miravitlles博士的演讲内容，旨在为呼吸科临床医生提供最新的治疗思路与实践指导。

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图1 Marc Miravitlles博士发言

COPD治疗中的应答者与非应答者概念的提出与发展


COPD治疗中，临床医生长期以来面临的挑战之一是如何在不同患者中选择合适的治疗方案。传统治疗多基于大规模临床试验的平均数据，往往忽视了个体患者的差异性。Marc Miravitlles博士提出的“应答者与非应答者”的概念，系统性地将患者的治疗反应差异纳入考虑，为个体化治疗奠定了基础。

在这一框架下，支气管扩张剂作为COPD的基础治疗手段，其治疗效果在患者间存在显著差异。β2受体激动剂和抗胆碱能药物是最常用的两类支气管扩张剂，但患者对这两类药物的应答性可能不一致。例如，一些患者可能对β2受体激动剂反应较好，能够迅速缓解气道阻塞，而另一些患者则对抗胆碱能药物有更好的应答，抑制迷走神经介导的气道收缩。

在日本的一项研究中发现，大多数COPD患者对这两类药物都有一定的反应，但部分患者对其中一种药物反应显著优于另一种，这提示了临床医生应根据患者的药物反应特征进一步优化治疗策略，避免“千人一方”的模式化治疗。

ICS在个体化治疗中的挑战与应用


ICS是COPD治疗中常用的药物之一，主要用于减少急性加重，特别是在中重度COPD患者中应用广泛。然而，ICS的疗效并非在所有患者中一致，其适用性受到患者炎症表型的显著影响。

研究表明，嗜酸性粒细胞水平是决定ICS治疗应答的关键生物标志物，已成为COPD个体化治疗的一个重要指导工具。Miravitlles博士强调，在IMPACT研究中[1]，ICS与双支气管扩张剂联合使用，能够显著减少急性加重的频率，但这一效果主要体现在嗜酸性粒细胞水平较高的患者中，尤其是在嗜酸性粒细胞水平超过300/μl的患者中，ICS的疗效尤为明显。然而，对于嗜酸性粒细胞低于100/μl的患者，ICS不仅疗效差，甚至可能增加细菌感染、肺炎等不良事件的发生风险。

低嗜酸性粒细胞患者对ICS的应答性差，可能与其炎症机制不同有关，这些患者以中性粒细胞主导的炎症为主，ICS无法有效控制此类炎症，反而可能破坏肺部微生物群的平衡。因此，ICS的使用需谨慎，尤其是在低嗜酸性粒细胞患者中，治疗方案应更加精准，避免过度依赖ICS而带来副作用。

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图2 COPD中使用三联和双联联合治疗的反应

中性粒细胞型COPD患者的治疗路径与抗生素应用


除了嗜酸性粒细胞型COPD外，中性粒细胞型COPD是另一常见的表型，其病理机制与炎症主导型COPD有显著不同。在中性粒细胞型COPD患者中，ICS通常无效，甚至可能加剧病情，临床医生需寻找其他治疗策略。

中性粒细胞主导的炎症往往伴随反复感染，抗生素在此类患者中的应用尤为关键。PULSE研究表明[2]，间歇性使用莫西沙星等抗生素可以显著减少中性粒细胞型COPD患者的急性加重，尤其是在痰液呈脓性的患者中，抗生素的使用可减少约45%的急性加重风险。这一发现为长期困扰中性粒细胞型COPD患者的治疗提供了新的思路。

然而，抗生素的长期使用带来了抗药性风险，特别是在抗生素使用频繁的患者中，这一问题尤为突出。因此，临床医生在决定是否采用长期抗生素治疗时，需要根据患者的个体病情进行权衡。

阿奇霉素作为大环内酯类抗生素，也在中性粒细胞型COPD患者中展现出较好疗效，一项小型研究显示[3]，阿奇霉素可使急性加重的发生率减少63%。尽管这一数据尚需在大规模临床试验中进一步验证，但它为中性粒细胞型COPD患者的治疗提供了另一种有效选择。

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图3 莫西沙星预防COPD急性加重的影响

生物制剂与未来COPD精准治疗的发展


随着COPD研究的深入，生物制剂的出现为个体化治疗带来了新的前景。Miravitlles博士提到的本瑞利珠单抗（Benralizumab）和美泊利珠单抗（Mepolizumab）等生物制剂，正是在特定COPD患者群体中展现了独特的治疗效果。

生物制剂的作用机制通常是通过针对患者特定的免疫或炎症通路，以高度选择性的方式调控炎症反应。例如，本瑞利珠单抗是一种针对嗜酸性粒细胞的抗体药物，能够通过选择性地清除嗜酸性粒细胞来减少急性加重的频率，尤其适用于嗜酸性粒细胞水平较高的COPD患者。美泊利珠单抗作为另一种针对嗜酸性粒细胞的生物制剂，也在减少急性加重方面展现出一定疗效，特别是对于那些传统治疗无效的高嗜酸性粒细胞COPD患者。

未来，随着更多针对COPD患者生物标志物的研究，生物制剂的应用前景将更加广阔，尤其是在嗜酸性粒细胞、特定基因突变等精准医学领域的进展，将为COPD治疗带来更多个体化的选择。通过生物标志物的精确筛选，临床医生能够更加精准地制定治疗方案，减少不必要的副作用，同时避免治疗成本的增加。COPD的精准治疗必将随着技术进步和临床经验的积累，逐步实现更大范围的个体化治疗。

参考文献：

[1]Blood eosinophils and treatment response with triple and dual combination therapy in chronic obstructive pulmonary disease: analysis of the IMPACT trial. The Lancet Respiratory Medicine, 2019, 7（9）: 745-756.

[2]Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Respiratory Research, 2010, 11: 10. PMID: 20109213.

[3]The effect of azithromycin in adults with stable neutrophilic COPD: a double blind randomised, placebo controlled trial. PLoS ONE, 2014, 9（8）: e105609.


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