在医学领域中，呼吸疾病的抗真菌治疗一直是研究者们关注的重点。随着病原体的不断变异和耐药性的增加，如何选择合适的抗真菌治疗方案，以及如何克服治疗过程中的挑战，成为抗真菌治疗问题的焦点。2024年欧洲呼吸学会年会（ERS 2024）上，来自奥地利格拉茨医科大学的Martin Hoenigl教授就抗真菌治疗领域的最新动态进行了分享。现将内容整理如下，供您享用~

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图1 Martin Hoenigl教授作精彩报告


抗真菌治疗挑战：

耐药性、气候变化与跨领域影响



在探讨抗真菌治疗的选择与挑战时，Martin Hoenigl教授强调了曲霉菌耐药性的严峻形势及其背后复杂的成因。随着医学科技的迅速进步，患者生存期的显著延长以及免疫抑制、靶向治疗等创新疗法的广泛应用，虽然极大地改善了患者的生存质量，却也无形中增加了真菌感染的风险。

与此同时，全球气候变化作为另一大推手，正逐步改变真菌疾病的流行模式。这一变化不仅打破了真菌疾病的地域界限，使之成为全球公共卫生领域的新难题，还通过加剧社会健康不平等和经济差异，使得全球贫困人口更易受到真菌疾病的侵扰[1]。

真菌适应性的增强，特别是耐热性的提升和新病原体的涌现，进一步加剧了抗真菌耐药性的问题。其影响范围已远远超出人类医学领域，波及至农业生态系统，形成了病毒与真菌之间复杂的“传播链”。

在农业领域，为应对日益严重的植物病原体威胁，广谱杀菌剂（ASOS）的使用量急剧攀升，却也因此催生了植物病原体的耐药性。值得关注的是，农业中使用的部分抗真菌药物与人类新型抗真菌药物存在结构或作用机制的相似性，这种跨领域的药物使用模式无疑加剧了人类耐药性的发展。现已观察到的农业杀菌剂对新抗真菌药物的交叉耐药性现象，无疑为所有人敲响了警钟。

Martin Hoenigl教授还提到，隐秘型曲霉菌种的发现为抗真菌治疗带来了新的挑战。这些难以识别的菌种可能具备潜在的致病性，对现有治疗策略构成未知风险。因此，在未来的治疗中，加强对菌种的精准鉴定，以制定更加个性化、有效的治疗方案显得尤为重要。

总之，抗真菌治疗的选择与挑战是多维度的，需要全面考虑医学进步、气候变化、社会健康因素及农业生态系统等多方面的影响。面对曲霉菌耐药性的严峻挑战，需要不断探索新的治疗选择，包括抗真菌单药治疗和联合治疗的新策略，以期为患者带来更好的治疗效果和生存希望。



隐秘菌种再添困境，

抗真菌创新药物研发迫在眉睫！



Martin Hoenigl教授指出，抗真菌治疗领域正面临隐秘型曲霉菌种，尤其是ASOS抗性菌株带来的严峻挑战[2]，这些菌株的潜在致病性对现有治疗方案构成了新的阻碍。针对此，精确的菌种鉴定成为治疗策略调整的关键，可帮助医生更精准地评估ASOS药物的适用性，并转向如多烯类抗真菌药物等更为有效的治疗手段。

在抗真菌药物研发领域，尽管耐药性不断增加，但研发管线依然充满活力，不断推出创新药物。其中，Fosmanogepix和Olorofim作为代表性新药，正引领抗真菌治疗进入新阶段。

  • Fosmanogepix（预计2027年上市）[3]，通过靶向真菌Gwt1酶，展现了其广泛的组织分布和多病原体活性，与脂质体两性霉素B（LAmB）的协同作用更是为难治性感染治疗开辟了新途径，但需谨慎管理其耐药性风险。

  • Olorofim作为新型奥罗托米德类药物（预计2026年上市）[4]，则以高选择性和安全性著称，通过抑制真菌DHODH酶有效阻断DNA合成，已在多项临床试验中证明其治疗潜力和良好耐受性，特别是针对治疗选择有限的侵袭性霉菌病患者。当前，OASIS III期研究[5]正进一步验证其在侵袭性曲霉病治疗中的效果。
 
此外，Opelconazole作为吸入式广谱三唑类抗真菌药的新星，凭借其独特的肺部积聚和延长作用特性，减少了全身副作用和药物交互风险，为非播散性肺曲霉病的治疗提供了新选择，尤其适用于非中性粒细胞减少症患者。Martin Hoenigl教授对其在侵袭性曲霉病挽救性治疗中的前景寄予厚望，目前该药物正处于关键的III期临床研究阶段。


新药突破、免疫治疗……

提供多种新疗法！



谈及曲霉病的治疗策略时，Martin Hoenigl教授明确表示，治疗方案的选定紧密关联于疾病类型与患者个体状况的精准分析。针对慢性肺曲霉病（CPA）的长期管理，吸入式抗真菌药物如Opelconazole（PC945）展现了显著潜力，特别是为那些对传统治疗反应不佳的患者群体开辟了新的治疗途径。

面对侵袭性更强的组织感染及播散性曲霉病，治疗策略需精细平衡单药与联合疗法的应用。

近年来，新型抗真菌药物如Fosmanogepix与Olorofim的涌现，极大地丰富了治疗选项，预示着未来治疗策略的多样化趋势。尽管目前伏立康唑等唑类抗真菌药物药物仍稳居肺曲霉病一线治疗的核心，但新药的不断研发正逐渐挑战并可能重塑这一格局[5]。

在挽救性治疗场景下，两性霉素B、Fosmanogepix等单药疗法，以及Fosmanogepix与LAmB、Olorofim、奥普康唑等联合疗法，均展示了显著的临床潜力[6]。对于复杂的毛霉病治疗，艾沙康唑、LAmB联合疗法，以及艾沙康唑、雷扎芬净等新兴药物，也为治疗策略增添了新的维度。

尤为重要的是，在治疗传播性曲霉病时，药物的器官渗透性成为关键考量。具备良好中枢神经系统渗透性的药物，在应对严重病例时更显优势。

此外，免疫治疗作为新兴的治疗手段，正逐步融入曲霉病的综合治疗方案中。重组干扰素γ在预防慢性肉芽肿病方面的应用，以及天然抗曲霉抗体或PTX3在ICU患者治疗中的探索，均揭示了免疫治疗与抗真菌药物联合使用的广阔前景，预示着未来治疗方向的新突破。


小结

Martin Hoenigl教授总结强调，抗真菌治疗领域正处于快速发展的变革期。随着新药的不断涌现与治疗策略的持续优化，相信曲霉病的治疗将更加高效、安全，能够更有效地减轻患者痛苦、提升生活质量，并克服耐药性等挑战。然而，这要求我们紧跟研究前沿，科学、合理地选择和运用抗真菌治疗手段，共同推动曲霉病治疗迈向新的高度。


参考文献：

[1]Berger S, El Chazli Y, Babu A F, et al. Azole resistance in Aspergillus fumigatus: a consequence of antifungal use in agriculture?[J]. Frontiers in microbiology, 2017, 8: 1024.

[2]Glampedakis E, Erard V, Lamoth F. Clinical relevance and characteristics of Aspergillus calidoustus and other Aspergillus species of section Usti[J]. Journal of Fungi, 2020, 6(2): 84.

[3]Hoenigl M, Sprute R, Egger M, et al. The antifungal pipeline: fosmanogepix, ibrexafungerp, olorofim, opelconazole, and rezafungin[J]. Drugs, 2021, 81: 1703-1729.

[4]Hoenigl M, Arastehfar A, Arendrup M C, et al. Novel antifungals and treatment approaches to tackle resistance and improve outcomes of invasive fungal disease[J]. Clinical Microbiology Reviews, 2024: e00074-23.

[5]Knop F K, Aroda V R, do Vale R D, et al. Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2023, 402(10403): 705-719.

[6]Egger M, Bellmann R, Krause R, et al. Salvage treatment for invasive aspergillosis and mucormycosis: challenges, recommendations and future considerations[J]. Infection and drug resistance, 2023: 2167-2178.

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