成都中医药大学最新研究：成人接种疫苗，能否预防痴呆？

痴呆(dementia)是一种以获得性认知功能损害为核心，并导致患者日常生活能力、学习能力、工作能力和社会交往能力明显减退的综合征。患者的认知功能损害涉及记忆、学习、定向、理解、判断、计算、语言、视空间功能、分析及解决问题等能力，在病程某一阶段常伴有精神、行为和人格异常。

年龄，则是痴呆的已知最大风险因素。

随着全球人口老龄化，痴呆症患者的数量正在增加。目前全球有超过5500万人患有痴呆症，其患病率几乎每20年翻一番，预计到2050年，痴呆症患者总人数将达到1.39亿。痴呆症不仅对个人的身心健康、日常生活活动能力和生活质量产生不利影响，还对照顾者和家庭带来长期的负面影响。这一巨大负担使得痴呆症成为21世纪全球卫生和社会护理面临的最大挑战之一。

不幸的是，截至目前，除了2021年被FDA批准用于治疗阿尔茨海默病的阿杜卡努单抗，尽管其疗效存在很大争议，但仍未出现任何能够逆转或治愈痴呆症的疗法。因此，调查和确定可能降低其发病风险的措施对于管理这一疾病至关重要，并对个人和社会产生重大影响。

痴呆症的发病通常是由生活方式、环境因素和基因相互作用引起的；现已确认了12个可遏制的风险/保护因素，包括高血压、糖尿病、听力障碍、过度饮酒、吸烟、肥胖、抑郁、头部损伤、空气污染、缺乏社会接触、缺乏体育活动和低教育水平。调整这些因素可以预防或延迟40%的痴呆症。还有许多其他可改善的痴呆症保护/风险因素，如睡眠障碍、睡眠时间、地中海饮食、婚姻状况、维生素D缺乏和心血管疾病。

除了上述生活因素外，痴呆症还有一个容易被忽视的风险因素。

——越来越多的研究表明，免疫系统和感染在痴呆症的发展中发挥着重要作用。

细菌、真菌和病毒感染可能会在大脑中引起神经毒性炎症和氧化应激，从而导致神经退化。此外，许多炎症源，如牙周病，可能与痴呆症的发展相关。因此，接种疫苗是预防和控制传染病最有效且可负担的方法，或许能对痴呆症风险产生积极影响。

多年来，公共卫生当局一直致力于消除接种疫苗会增加罹患阿尔茨海默氏症风险的误解。这是因为疫苗接种可以刺激免疫系统，引发“炎症”，也是为许多人熟知的痴呆发病机制之一。然而，更加重要的原因是，媒体经常夸大接种疫苗后偶发的神经精神障碍，将其与痴呆症之间建立因果关系，激起公众情绪。早前的一项荟萃分析显示，接种流感疫苗后患痴呆症的风险显著降低，但该研究未深入探讨可能影响这一联系的因素。还有研究探讨了带状疱疹、白喉和破伤风等其他常见疫苗与痴呆症风险之间的关联。

目前，关于接种疫苗与痴呆症风险之间联系的证据并不一致，缺乏全面研究探讨这一议题，近期，成都中医药大学牵头，通过荟萃分析&系统综述，探讨了不同疫苗接种对痴呆症风险的影响，其中着重衡量了年龄、性别和剂量等因素，结果发表于Frontiers Immunology期刊。

doi:10.3389/fimmu.2022.872542

研究广泛检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science，来比较接种疫苗和未接种疫苗人群中痴呆症风险的相关研究。通过合并调整后的风险比(HR)及其对应的95%置信区间(CI)作为测量标准。

图1.研究流程图

共纳入17项研究，涉及1,857,134名参与者，探讨了普通疫苗接种与随后痴呆症风险之间的关联。所有纳入研究均为人群研究，样本量从1,290人至551,344人不等。其中，有8个队列来自美国，4个来自中国，而英国、加拿大和以色列各贡献了2个。

在多个队列中，评估了与痴呆症风险相关的疫苗类型，包括流感疫苗、带状疱疹疫苗、破伤风和白喉/百日咳(Tdap)联合疫苗、卡介苗(BCG)、肺炎疫苗以及脊髓灰质炎疫苗。此外，还研究了甲型肝炎、乙型肝炎、伤寒、狂犬病、黄热病、霍乱和脑膜炎疫苗。其中，13项研究为回顾性队列研究，1项为前瞻性队列研究，另有3项为嵌套式病例对照研究。研究的中位/平均随访时间为2.9至10.6年，最长达20年。在几乎所有研究中，痴呆症发病率是根据诊断代码确定的，而疫苗接种则是基于可读代码和药物名称确定的。有关所包含研究的详细特征请参见表1。

表1.纳入研究的主要特点

F/M，女/男；ICD，国际疾病分类；CPT，当前程序术语；HCPCS，医疗保健通用程序编码系统；CKD，慢性肾脏疾病；COPD，慢性阻塞性肺疾病；CHF，慢性心力衰竭；NP，不提供；VHA，退伍军人健康管理局；NHIRD，台湾国家医疗保险研究数据库；NINCDS-ADRDA，阿尔茨海默病和相关障碍国家神经学和沟通障碍研究所；SAIL，安全匿名信息链接数据库；CHS，Clalit Health Services；HH，哈大沙大学医院；UCLAH，UCLA健康系统；Tdap，破伤风，白喉，百日咳；NSAID，非类固醇抗炎药；HZ，带状疱疹；BC，膀胱癌；MHS，Montefiore卫生系统；NMIBC，非肌肉浸润性膀胱癌；LGCA，Looking Glass临床分析；MMCCR，Montefiore医学中心癌症登记。

所纳入研究的总体质量水平非常高，根据NOS评分为7~9(表2)。大多数研究考虑了社会人口学因素、合并症、药物影响、检测偏差以及竞争事件对痴呆症风险的影响(表1)。

表2.纳入研究的质量评估

*中位数随访3年以上或最多5年以上即可认为足够

1.接种疫苗与痴呆症风险的总体关系

异质性检验显示个体间有显著的异质性(I2=91.8%，P异质性<0.001)，因此采用随机效应模型。17项研究的综合结果为0.65(95%CI：0.60-0.71，P总体效果<0.001)，表明接种疫苗总体上可将未来痴呆的风险降低35%(图2)。

图2.成人疫苗接种与随后的痴呆症风险之间的总体关联

2.子群分析

根据疫苗类型、性别、年龄、剂量和痴呆症类型进行分层分析。亚组分析显示，接种流感疫苗（HR=0.74，95% CI：0.63~0.87，P<0.001）、带状疱疹疫苗（HR=0.69，95% CI：0.67~0.72，P<0.001）和Tdap疫苗（HR=0.69，95% CI：0.58~0.82，P<0.001）与较低的痴呆风险相关。

卡介苗接种后痴呆风险降低幅度最大，但差异无统计学意义（HR=0.42，95% CI：0.17~1.07，P=0.069）。肺炎疫苗（HR=0.68，95% CI：0.41~1.13）和脊髓灰质炎疫苗（HR=0.78，95% CI：0.44~1.4）的接种也与痴呆风降低有关，但无统计学意义（P=0.137和0.406）。

Wilkinson等人利用包含英国威尔士人口的安全匿名信息链接数据库，探讨了其他七种疫苗接种与痴呆症风险之间的关联。研究结果显示，大多数疫苗接种可以降低痴呆症风险，其中每年接种至少4次流感疫苗可降低49%的风险；同时接种百白破、白喉疫苗和带状疱疹疫苗也降低风险；接种特定组合疫苗效果更佳。剂量可能对痴呆症风险产生影响，但不同人群之间并未表现出显著差异(表3)。

表3.接种疫苗与痴呆症风险之间关系的亚组分析

HR，危险风险；OS，总体生存；DFS，无病生存；NA，不适用；Tdap：破伤风、白喉、百日咳。

†这个分析小组包括报告接种一种或两种Tdap疫苗的队列。

‡只有有关流感疫苗的研究支持剂量分组。

3.发表偏倚的评价

Begg's和Egger's检验的P值分别为0.6343和0.2127，表明发表偏见的可能性很低。然而，漏斗图显示出轻微的不对称，因此对发表偏倚仍存在一定怀疑(见图3A)。在调整和填充分析中，估计有四项研究缺失的情况(见图3B)。当这四项研究被纳入并添加到Meta分析中时，总体风险比为0.677(95%CI：0.598-0.755，P<0.001)，这表明潜在的未发表研究对当前综合结果的影响微乎其微。

图3.发表偏差评估

(A)漏斗图；(B)通过修剪-填充法观察到四项假设性研究。

4.敏感度分析

通过逐个排除研究并整合其余研究数据，评估了单个研究对整体结果的影响。在排除任何一项单独研究后，合并的风险比并未出现显著变化，表明当前的总体结果具有稳健性(图4)。

图4.个别研究对总体汇总结果的影响

为了检验每项荟萃分析的稳健性，研究比较了随机效应模型和固定效应模型的结果。除了2-3剂量组和卡介苗组之外，所有其他组的结论保持不变，从不显著转变为显著(表4)。

表4.随机效应模型与固定效应模型的结果比较

这项系统回顾和荟萃分析全面调查了目前关于常规成人疫苗接种对痴呆症风险影响的证据。总结17项涉及超过180万参与者的研究结果显示，接种疫苗后痴呆症风险降低了35%。在流感、带状疱疹、Tdap、甲型肝炎、乙型肝炎、伤寒和狂犬病疫苗接种中观察到这种下降是显著的，而在其他疫苗中这种趋势并不显著。降低的风险在不同年龄、性别或痴呆症类型之间没有变化。与Veronese等人之前针对流感疫苗接种的荟萃分析相比，本文增加了四项新研究，而总体汇总结果相似。

研究人员有了一个值得深究的发现：接种疫苗与痴呆症发病率之间存在剂量反应效应。而且，接种更全面的疫苗类型和年度流感疫苗接种与较低的痴呆症风险有关。

接种疫苗与降低痴呆症风险之间的确切生物学机制尚不明确。一种可能的解释是，接种疫苗可以减少感染性疾病的发生——研究表明感染性事件可能对认知功能造成损害，增加患痴呆症的风险。一项大型多队列研究表明，导致痴呆症风险增加的感染并不仅限于中枢神经系统感染，这表明全身炎症的系统影响可能会影响大脑功能。

最近的研究表明，即使像新冠这样主要表现为呼吸道症状的传染病，也可能与大脑结构变化和认知能力下降相关。然而，疫苗接种与痴呆症风险之间的联系可能并非仅仅通过预防相关病原体来解释，因为针对不同病原体的疫苗效力存在差异，但几乎所有类型的疫苗接种后都观察到痴呆症风险显著降低。两项研究发现，在调整了与疫苗相关的病原体感染后，接种疫苗与降低痴呆症风险之间的关联并未减弱。

因此，另一个可能的理论是非特定效应（NSE），又称脱靶效应。

接种疫苗有助于训练人体免疫系统，维持适当的免疫反应，提高阻止细菌和病毒侵入大脑的能力，减少慢性炎症和异常神经炎症引发痴呆症的风险。研究发现，多种基础疫苗接种可降低儿童全因死亡率，这支持了对疫苗需要的NSE理论。剂量依赖关系进一步支持了NSE假说。

特定疫苗也可能通过其他独特机制影响痴呆症的发病。例如，流感疫苗可降低脑血管事件风险，而脑卒中是痴呆症的已知风险因素；带状疱疹疫苗可以防止带状疱疹病毒在大脑中重新激活；膀胱内注射卡介苗显著增加血清IL-2水平，从而促进神经保护性Treg细胞数量的扩增。

实际上，过去的研究也显示，流感疫苗和卡介苗在动物模型中可增强和维持小胶质细胞的激活，恢复大脑免疫动态平衡，减少抗体负荷，最终改善认知功能障碍。因此，这些疫苗可能通过干预痴呆症的病理过程而获得预防作用。

也有人或许会认为，接种疫苗所呈现的表面保护效果仅仅反映了接种疫苗人群和未接种疫苗人群之间的不同健康特征和生活方式，例如更好的疾病预防知识、更高的教育水平和收入，以及更强的社会支持。需要注意的是，大多数包含的研究已对人口统计学、合并症和药物使用等变量进行了调整。此外，一些研究还考量了检测偏差和社会经济因素，比如收入、婚姻状况、保险覆盖程度、城市化程度和教育水平。

尽管来自观察性研究的证据尚不能明确证实疫苗接种能够预防痴呆症，但及时、充分地接种疫苗对成年人仍具有重要益处。随着年龄增长，人体免疫力逐渐下降，尤其是那些患有高血压、心脏病和糖尿病等基础疾病的人群。遵循推荐的免疫计划不仅可以预防疫苗相关传染病，还有助于防止已患慢性病的人因感染而恶化。此外，最近一项来自丹麦的全国性前瞻性研究发现，痴呆症患者在感染后的死亡率明显高于非痴呆患者，是未感染者的六倍多；这种显著风险增加可持续长达10年。

因此，所有推荐接种疫苗对于普通老年人和已经患有痴呆症的人都十分重要。美国疾病控制和预防中心目前推荐给65岁及以上人群接种的疫苗包括流感疫苗、Tdap疫苗、水痘疫苗、带状疱疹疫苗、肺炎球菌疫苗、脑膜炎双球菌疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗和新冠肺炎疫苗。尽管目前尚无关于新冠肺炎疫苗对痴呆症风险的研究，但鉴于SARS-CoV-2可能引发多种神经系统并发症，新冠肺炎疫苗可能有助于预防认知能力下降，但这一点仍需未来研究加以证实。

来自不同地区的报告表明，流感疫苗是推荐的年度接种疫苗，但在老年人中接种率较低。这表明需要采取具体干预措施以提高老年人的疫苗接种覆盖率。除了将疫苗接种视为健康老龄化的关键组成部分外，疫苗接种也可被视为痴呆症预防策略的重要组成部分，如控制体重、戒烟、限制酒精摄入和定期锻炼。

综合结果显示，接种疫苗后痴呆风险降低35%(HR=0.65，95%CI：0.6~0.71，P总体效果<0.001；I2=91.8%，P异质性<0.001)。所有类型的疫苗接种都有降低痴呆风险的趋势，其中狂犬病(HR=0.43)、破伤风、白喉和百日咳(Tdap)(HR=0.69)、带状疱疹(HR=0.69)、流感(HR=0.74)、甲型肝炎(HR=0.78)、伤寒(HR=0.80)和乙肝(HR=0.82)疫苗接种效果显著。接种类型越充分，每年接种流感疫苗的人越多，患痴呆症的群体风险就越小。

研究表明，常规疫苗接种与降低痴呆症风险显著相关，且预防性的疫苗接种对预防痴呆症具有更强的保护作用。疫苗接种可能是一种廉价且易获得的干预措施，可预防认知功能下降，理应纳入痴呆症预防策略中。要阐明这种联系的因果关系和潜在机制，未来需要更多的前瞻性研究和基础实验。